胆道系统肿瘤的二线治疗:FOLFOX 化疗有效,但疗效一般

这项研究(ABC-06)在前年的 ASCO 上就已经公布了结果,最近终于发表了出来。前后对比了一下,生存率数据并没有更新,数据清洗居然花了这么久,拖了两年才能全文发表。这是两年前我对这个研究的介绍:

这项研究应该可以改变临床实践。胆道系统肿瘤(BTC)的治疗目前只有吉西他滨+铂类(顺铂或奥沙利铂)化疗一个选择,但在一线化疗耐药之后,就没有了别的选择。现在终于有了一个二线治疗的方案:mFOLFOX。这是一项英国的多中心临床试验,入组的是接受过吉西他滨+顺铂化疗但治疗进展的患者,一共入组了 162 例患者,按照 1:1 的比例接受 mFOLFOX 方案化疗或仅仅接受最佳支持治疗。在随访出现了 150 个 OS 事件后,mFOLFOX 方案可以显著延长患者的生存期,两组患者的中位生存期分别是 6.2 月和 5.3 月,半年和 1 年生存率分别为50.6%、25.9% 对 35.5%、11.4%(HR=0.69,P=0.031)。

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全文发表之后可以看到更多的数据,FOLFOX 用于二线化疗时 ORR 5%,中位 PFS 4.0 月。这两个疗效数据看起来都没有什么吸引力。安全性方面,与最佳支持治疗相比,FOLFOX 的安全性还不错,3-5 级 AE 的发生率在 FOLFOX 组和最佳支持治疗组分别为 69% 和 52%。

虽然说根据这项研究可以改变临床实践,FOLFOX 方案也应当成为 BTC 的标准二线治疗,但临床实践中可能很少有医生会使用这样的方案。这些疗效数据(OS、ORR、PFS)实在是太一般了,尽管有患者的生存期得到了有统计学意义的延长,但是中位生存期的延长却只有 0.9 月,而病人还需要额外耐受化疗的不良反应。并且,FOLFOX 方案需要每两周用药一次,每次用药时间超过两天多。这样算下来,病人有意义的生存期(跟亲人在一起)的延长其实更少。所以,尽管这项研究的证据等级比较强(I 级),但我个人并不推荐这项治疗。

另外,从机理上讲,吉西他滨+顺铂的方案耐药之后,换成了另一个含铂化疗,看起来有效的可能性不大。ORR 只有 5% 也印证了这个想法。更为重要的是,胆道系统肿瘤已经开始走向了精准治疗时代,FGFR2 融合/重排或IDH1 突变的病人都已经有了明确可用的靶向药,针对这两个靶点的 pemigatinibivosidenib 在美国也已经上市,尽管适用的人群非常有限(可能加起来 10% 左右)。但是,即使患者没有明确的可靶向的靶点,以抗肿瘤血管生成作为主要作用机理的小分子靶向药物与 PD-1/PD-L1 抗体的联合,也已经显示出了较强的抗肿瘤活性。例如我们中心的单臂研究显示,GEMOX 方案化疗 + 仑伐替尼 + PD-1 抗体的联合在肝内胆管癌的一线治疗中,ORR 高达 80%;在二线治疗中,仑伐替尼 + PD-1 抗体也显示出不错的抗肿瘤活性(下图);此外,北京肿瘤医院的单臂研究显示,安罗替尼与 PD-L1 抗体联合在胆道系统肿瘤的二线治疗中,ORR 也达到了 40% 以上,中位 PFS 长达 8 月。

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尽管 FOLFOX 方案用于胆道系统二线治疗有更高的证据等级,但疗效数据实在是太一般了,基于这些考虑,患者在一线化疗进展之后,更应选择其他的治疗方案,虽然其他治疗方案的证据等级目前还并不高。