胆道系统肿瘤:术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤(BTC),包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)和胆囊癌,其实还有壶腹部肿瘤,不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼,即使接受了根治性切除,术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者,吉西他滨+顺铂是标准化疗,吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案,而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者,根据肿瘤发生的部位、切除的范围(R0或R1切除)、淋巴结转移情况和患者所在中心分层,按照1:1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案,d1使用吉西他滨1g/m2,d2使用奥沙利铂85 mg/m2,最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后,在主要终点方面,两组之间的RFS无统计学差异(GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月,HR=0.88,P=0.48),per-protocol分析也显示了相似的结果(HR=0.86,P=0.45)。从生存曲线看,GEMOX组有微弱的优势,如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间(TDD of HRQOL),两组之间亦没有统计学差异(HR=1.08,P=0.74)。次要终点方面,OS也无统计学差异(P=0.7352),从生存曲线看,两条曲线纠缠在一起,这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息,很诡异的是,对于胆囊癌患者,虽然总样本量只有38,但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存,而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号,但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高,但总体样本量较小(分别为41例和45例),所以并没有出现统计学差异。也许,如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究,可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据,也没什么好说的,GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错,偶尔有出现骨髓抑制,但经过停药治疗都会恢复。

另外,英国的BILCAP研究显示,BTC患者术后希罗达(卡培他滨)治疗可以推迟复发,但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了,到现在全文也还没有发表,很奇怪。

整体而言,对于BTC患者,术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存,但现在下结论还为时过早,对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效,而是可能有效;但对于胆囊癌患者,GEMOX辅助化疗已经不合适了。

 

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019

介入治疗不能给索拉非尼治疗增效

J Hepatol. 2018 Dec 5. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

介入不能给索拉非尼增效”这个说法比较拗口,因为还有“索拉非尼治疗不能给介入治疗增效”的研究(例如SPACETACE 2研究),而本文介绍的研究对比的是 索拉非尼+介入联用 vs 索拉非尼单用的疗效。这项叫做STAH的研究在 ILC2018 上已经公布了结果,现在全文发表了出来。

这是韩国人发起的一项多中心的随机对照研究,入组的是晚期(血管侵犯、淋巴结转移或肝外转移)或者不可切除的肝癌患者,包括了接受过其他非全身治疗但治疗进展的患者。2013年至2015年期间,总共募集了339例患者(联用组和单用组分别为170和169例)。

中位随访14月之后,主要终点方面,索拉非尼+介入的联用组的OS并不优于索拉非尼单用(中位生存期:12.8月 vs 10.8月,HR=0.91,P=0.290),尽管从生存曲线上看,联用组有比较恒定的微弱优势,但未达到统计学差异。

C=联用组,索拉非尼+介入;S=索拉非尼单用

事后的亚组分析中,联用组中接受过至少二次介入的患者生存期显著优于对照组(18.6月 vs 10.8月,HR=0.58,P=0.006)。另外,对于门脉一级分支癌栓(vp3)的患者,联用疗效有更好的趋势。

次要终点方面,联用组肿瘤进展时间(5.3月 vs 3.5月,P=0.003)、无进展生存期(5.2月 vs 3.6月,P=0.1)和肿瘤缓解率(包括了CR、PR和SD,60.6% vs 47.3%,P=0.005)均显著优于对照组。

因为入组的患者中有70%左右曾经接受过介入治疗,但治疗不敏感,我不知道是不是这些患者稀释掉了介入的疗效,可惜作者没有根据这个指标做亚组分析。

 

Full citation: Park JW, et al: Sorafenib with or without concurrent transarterial chemoembolization in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III STAH trial. J Hepatol, 2018, doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

#我们的研究# 地塞米松治疗肝切除术后黄疸:随机对照研究

这是我作为主要参与者之一,第一次发表随机对照试验的结果,发表在 Surgery 杂志上

肝切除术后胆红素升高(以下简称“黄疸”)是术后肝功能不佳的重要标志之一,也是肝脏外科的常见问题。在国际上多个肝功能不全的评价标准里,黄疸都是评价肝功能不全的指标之一。

国际上有多项报道显示,糖皮质激素可以预防术后胆红素升高,但这些研究均将糖皮质激素用于预防。而现实情况是,多数患者在术后并不会出现较高水平的黄疸,因此,我们认为对于肝切除患者,无差别地使用糖皮质激素来预防,存在安全性担忧,例如存在抑制免疫,增加感染和肿瘤复发的风险等。

临床上我们使用“保肝”、“降黄”药物来治疗术后黄疸,对于胆红素显著升高者(超过正常值上限2.5倍,约50 μmol/L),排除梗阻性黄疸,即对于所谓的“肝细胞性黄疸”的患者,我们也经验性地使用糖皮质激素(地塞米松、甲强龙等)来治疗,但缺少循证医学证据支持。我们开展了这项单中心、开放标签的随机对照研究(clinicaltrials.gov注册号:NCT02991339)。入组的胆红素显著升高(>50 μmol/L)的患者按照1:1的比例随机进入地塞米松治疗组和对照组。治疗组在术后入组后第0、1、2天分别给予10 mg、10 mg、5 mg地塞米松静脉注射,如果第3天胆红素仍未降至30 μmol/L以下,则再次给予5 mg静注;对照组则给予标准治疗。

自2016年3月至2017年12月,我们一共募集了76例受试者(治疗组和对照组各38例),研究发现治疗性应用地塞米松可以:
1) 显著促进黄疸恢复,两组患者血清胆红素恢复至30 μmol/L的中位时间从4天缩短至2天(P<0.001);
2) 减少血清胆红素进一步上升的比例,两组患者随机分组之后胆红素继续上升的比例从32%下降低至11%(P=0.024);
3) 可能会减少术后肝功能不全(ISGLS标准)的发生率,由50%下降降低至40%,可能是因样本量的较小的原因,P值未达统计学差异(P=0.356)。
4) 不增加感染并发症(包括手术部位感染、肺部感染和血流感染等)的发生率,不影响糖尿病患者的血糖控制。


整体而言,对于肝切除术后胆红素较高的患者,特别是高于50 μmol/L以上者,糖皮质激素的应用还是值得推荐的。

 

Full citation: Huang C, et al: Dexamethasone for postoperative hyperbilirubinemia in patients after liver resection: An open-label, randomized controlled trial. Surgery, 2018, doi: 10.1016/j.surg.2018.09.002

EMSO 2018 肝癌摘要选读

如今ESMO 2018年会都已经快过去半个月了,这篇日志早该更新了,但介于ESMO很鸡贼地将完整版的摘要在会议开始之后才在Ann Oncol杂志上发布出来,稍不留神,我也拖延了这么久。这里还是选一些肝癌相关的摘要出来读读。

包括胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)的3项研究值得关注:

Pembrolizumab在晚期胆道系统肿瘤的2期研究结果(Keynote-158研究)

目前胆道系统肿瘤的标准治疗还是GC方案(吉西他滨+顺铂),国内用的比较多的是以奥沙利铂替代顺铂,形成了GEMOX方案的化疗。Keynote-158研究是在一项2期临床研究,在晚期不可切除或者已经转移的胆道系统肿瘤中,评估pembrolizumab(也就是Keytruda)二线治疗的疗效(这些患者均接受过标准化疗,但是疾病进展或不能耐受)。研究一共募集了104例患者,在中位随访9.3月后,总体的客观缓解率(ORR)为5.8%,中位应答时间(DOR)未达到。肿瘤的PD-L1综合评分似乎与疗效相关,CSP评分≥1分和CPS评分<1分的患者的ORR分别为6.6%和2.9%。中位的PFS和OS分别为2.0月和9.1月。另外,其中99例患者评价了MSI状态,但所有患者均不是MSI-H状态。应该说,Keytruda单药在胆道系统肿瘤的二线治疗中,疗效比较一般

 

晚期胆道系统肿瘤:GCS vs GC的3期临床试验(KHBO1401-MITSUBA研究)

前面也提到GC方案是晚期胆道系统肿瘤的标准治疗,这项来自于日本的3期研究探索的是在GC方案的基础上联合使用替吉奥(S-1)口服化疗(GCS方案),是否可以优于GC方案。

GCS为2周方案:d1吉西他滨1000mg/m2,顺铂25 mg/m2;S-1口服80 mg/m2,d1-d7;GC为3周方案:吉西他滨1000 mg/m2,顺铂 25 mg/m2,d1和d8各用药一次。应该说GCS方案明显减少了吉西他滨和顺铂的用量,并且减少了患者去医院静脉用药的次数。

研究一共募集了246例患者,GCS和GC组的中位OS分别为13.5月和12.6月,一年生存率分别为59.4%和53.7%(HR=0.79, 95% CI, 0.60-1.04; p = 0.046),两组患者的中位PFS分别为7.4月和5.5月(HR=0.75,P=0.0015)。整体而言,GCS方案的疗效优于传统的GC方案,并且对患者而言,用药也更加便利。

 

Erdafitinib用于FGFR异常表达的肝内胆管细胞癌的二线治疗

这是一项2a期的临床研究,评估FGFR酪氨酸激酶抑制剂——erdafitinib——用于FGFR异常表达的晚期肝内胆管细胞癌的二线治疗。研究一共筛选了150例患者,其中1/6的患者(25例)FGFR异常表达。从小样本的数据看,erdafitinib的效果不错。ORR(包括了CR、PR,以及未确认的CR和PR)达到了惊人的45.5%。

 

下面介绍一些肝细胞癌领域的研究:

晚期肝细胞癌:MET抑制剂tepotinib作为索拉非尼二线治疗的2期研究结果

前面曾介绍过另一个MET抑制剂——tivantinib——作为晚期肝癌二线治疗的临床试验结果,未能达到主要终点。Tepotinib也是一个MET抑制剂,可能靶点的选择性更强。研究人群是接受过索拉非尼治疗超过4周,且肿瘤组织MET高表达的晚期肝癌患者。研究一共募集了49例患者,12周的PFS为63.3%,这远超过预设的无效假设(15%)的界限。中位PFS是3.4月,中位OS为5.6月,ORR为8.2%,其中1位患者获得了完全缓解。整体而言,如果ORR可以达到8%左右的话,在MET高表达的患者中,这个药物还是值得继续开发的

此外,以中国为主的亚洲研究者们还报道了tepotinib与索拉非尼头对头比较的2期临床试验的数据。这项研究募集的患者是MET高表达的中晚期肝癌患者,共75例可以纳入疗效比较。研究终点方面,tepotinib组的中位TTP和PFS均优于索拉非尼组(分别为2.8月和1.4月,P<0.05),但是两组的中位OS却相似(分别为9.3月和8.6月,HR=0.73,P=0.3039)。Tepotinib的ORR优于索拉非尼(分别为10.5%和0%,P=0.0438)。从这些数据看,tepotinib的数据与仑伐替尼有些类似,只不过这里的人群是MET高表达的人群

 

Nivolumab用于肝癌治疗的现实世界的研究

这是韩国人报道的一组将nivolumab(Opdivo)用于肝癌治疗的实践数据。一共有76例患者纳入了本研究,这些患者的情况比较复杂,其中92.1%的患者接受过索拉非尼治疗,10.5%的患者接受过至少两线治疗,并且有3例是肝移植术后复发患者。疗效方面,ORR为7.9%,都是部分缓解,并且发生在治疗后的4-13个月。应该说,ORR数据比CheckMate 040研究(这项研究中,nivolumab作为二线治疗,ORR为16.3%)要差不少,但是在现实世界中,临床患者要比临床试验患者要复杂得多

Google Pixel C 平板简评

用得这么满意的设备,当然值得写篇日志来歌颂了。

看到论坛商家搞了一批成色还不错的带键盘的二手Google Pixel C,而且论坛里有人开始放毒,终于按捺不住,下手了一台。到手之后,升级到了Android 8.1,重置了一下,并且把安全补丁打到了最新的版本,两三个充电周期使用下来,完全没有低于我的期望,反而有些超出预期。

1、性能:这个15年年底的机器,使用的处理器是Tegra X1,应该是跟当红的电视盒子Shield TV 使用的是同一个处理器,所以视频解码能力不用担忧。但RAM只有3GB,用官方的8.1的固件,前台运行应用时比较流畅,但是在应用之间切换会感觉明显的卡顿,毕竟3G RAM 得把后台的应用给清理得所剩无几。当然还是一样,国产毒瘤是不敢装的。

2、续航:我这台二手机的续航还不错,跑着Android 8.1,正常使用,5小时还剩35%的电,也就是说亮屏时间可以达到7小时左右。这点已经非常满意了。跟以往我用过的Android平板差不多,待机时的续航要比iPad差很多,但比以前用的华硕 eeePad和Nexus 7要强得多。支持PD协议快充,以后出门可能带一个小米的45W充电器就够了,可以兼顾Pixel C 和Pixel 2 XL手机的快充了。另外,这个USB type C接口在连接手机时还可以给手机充电,可以算是一个大号的充电宝,可以勉强救急用用。

3、外观:外观算是一个亮点。做工非常精良,毕竟是Google当年的旗舰级别的平板了。平板本身是铝合金的后盖,而键盘也是铝合金后盖,整体感不错。机身背面的几个指示灯非常德味,识别度很高。在休眠时轻触机器,根据指示灯的长短和颜色,可以推测还有多少的电量。另外,机器横屏时左右两个喇叭可以立体声播放,虽然没啥低音,但声音响亮,看看油管是绰绰有余了。

4、键盘:键盘值得大书特书。要是没有这个键盘,我是不会再尝试安卓平板的了,而这个键盘是这个机器最大的亮点。

  • 键盘跟平板之间磁吸非常牢固,放在膝盖上不用担心平板会脱落。在平板和笔记本两种形态工作上时,Pixel C都可以做得比较到位,不像Surface Pro和iPad Pro在笔记本形态工作时,需要妥协,至少是没法稳定放在膝盖上工作的。
  • 键程不错,比iPad的smart keyboard强不少。配合谷歌拼音输入法,可以做到行云流水般的输入,已经跟桌面系统的输入效率相当了,完全可以应付大篇幅的码字。而这篇日志的大部分文字都是在这个Pixel C上完成的。
  • 把平板和键盘合在一起时,平板会给键盘无线充电,所以这个蓝牙键盘可以做到没有一个接口,这点显得非常现代。

5、屏幕:很好的屏幕,有人说说跟iPad Air 2的水平相当,我基本上同意。根据我的感觉,屏幕比iPad 2018强不少,跟iPad Pro比的话,差距也不大。但是iOS有True Tone显示,根据环境光自动改变屏幕的色温,这点Android平台还做不到。

6、Android 平板的不足与优势

  • 缺少应用时肯定的,但我常用的应用其实也就那么几个,完全够用了。因为没有Android 平板专用的微信客户端,所以做不到像iPad的微信手机和平板同时登录,是个遗憾。Android版的Adobe Reader比不上iOS版,标注好的PDF文档不能直接保存回Dropbox也是个遗憾。
  • Android 8.1的体验不错,分屏可以使用,但这么小的屏幕,分屏使用的体验不会好的,况且,我也担心3G的RAM应付不了两个应用的开销。但我感觉,分屏的操作方式比iPad Pro要直观不少,配合Android 系统的三大金刚键,操作起来要便利许多。现在开着YouTube 和Google Docs,一边听音乐一边码字,感觉不错。

  • 相比较iPad Pro,主要优势在扩展性,可以通过USB-C转接头接各种花样的东西,例如转换成USB-A接U盘或鼠标。我买了个USB type C转HDMA/VGA的转接头,然而这货并不支持USB 输出,后来了解到Google 的Pixel系列机器都不支持USB 输出视频信号,这点算是比较遗憾,至少带着这货讲PPT是行不通的了。

从现在看来,我还是更喜欢Android 平台,还是回家把ChromeCast找出来插到电视机上去,体验完整的Android生态吧。这机器感觉可以长期持有,平板顶端有4个麦克风,推测收音效果不错,等解毒之后至少还可以放在电视柜上,作为一个smart display用着。

肝癌领域值得关注的临床研究

开始使用 WorkFlowy 维护一个 Trial watch for HCC 的列表,用于跟踪一些在肝癌领域值得密切关注的大型临床研究(一般是3期临床试验),也同步更新到这篇日志。

 

Name Indication Arms Sponsor ClinicalTrials.gov identifier
CheckMate 459 1st line nivolumab vs sorafenib BMS NCT02576509
IMbrave150 1st line atezolizumab+bevacizumab vs sorafenib Roche NCT03434379
  1st line tislelizumab (BGB-A317) vs sorafenib BeiGene NCT03412773
HIMALAYA 1st line durvalumab or duralumab+tremelimumab vs sorafenib AstraZeneca NCT03298451
MK-7902-002/LEAP-002 1st line lenvatinib + pembrolizumab vs lenvatinib MSD+Eisai NCT03713593
KEYNOTE-240 2nd line pembrolizumab vs placebo MSD NCT02702401
CheckMate 9DX adjuvant nivolumab vs placebo BMS NCT03383458

 

2018-09-08 更新,首次发表。

2018-10-23 更新,增加MK-7902-002/LEAP-002研究。