全球各地肝癌的诊疗特征比较——BRIDGE研究

Liver Int 2015:2155. DOI: 10.1111/liv.12818

这是韩国学者Park教授主持的一项全球多中心的临床调查,旨在了解全球各地初治肝癌的诊断、治疗和生存特征。调查的对象是在2005年2月至2011年6月期间的初治肝癌患者,共收集了约1.8万例肝癌患者数据。中国大陆有包括中山大学肿瘤医院在内的12家机构参与了本调查,贡献了8683例患者数据。

发病危险因素方面,北美、欧洲和日本的危险因素主要是丙肝,而中国、韩国和台湾的危险因素则为乙肝。中国乙肝相关肝癌患者的比例为77%,这个数据比我印象中低一些,我们中心的数据显示,约85%的肝癌患者中HBsAg阳性。

全球大部分地区,初诊的肝癌患者中,BCLC C期及D期占最大的比例;台湾和日本则是例外,受益于完善的肝癌筛查策略,台湾和日本的初诊患者中0-A期患者比例最高。与这个数据相对应,台湾和日本患者的首要治疗方式分别为根治性手术和酒精注射(PEI)/射频消融(RFA),而其他地区的治疗方式则是介入(TACE)。继续与之相对应,台湾和日本患者的中位生存期超过5年,而北美、韩国和欧洲的中位生存期则分别为33月、31月和24月。中国患者的中位生存率最差,不足2年(23月)。

此外,中国肝癌患者的中位肿瘤直径最大,为6.7cm,这跟我们研究所手术切除患者的中位肿瘤直径相当(约6.5cm)。其他地区的中位肿瘤直径均不超过5cm。中国的患者中位年龄是52岁,这低于其他国家,其他国家和地区都在60岁以上(韩国除外,为57岁)。

在手术切除之后的后续治疗中,在全球各地区,TACE是最常用的二线治疗(除了在欧洲,为PEI/RFA)。如此看来,TACE治疗已经成为了术后辅助/二线治疗的事实上的标准,尽管还没有确切证据显示TACE能减少复发或延长生存

BCLC C期的患者的治疗争议重重,虽然AASLD和EASL均推荐索拉菲尼作为唯一的标注治疗方案,但在现实世界中,TACE却是C期患者的首选,其次是切除。放一张图用来给AASLD/EASL打脸,下图显示的是在各期患者中,一线治疗方式的选择。

first line treatment choice

即使在西方国家,不遵守BCLC的推荐治疗方式也是常态。另外,C期患者的中位生存期超过了一年,这可能也归功于没有首先使用索拉菲尼。

 

Full citation: Park JW, et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66, 2015

PD-1抑制剂治疗肝癌,目前已知的信息

今年的 ASCO 会议上,Nivolumab(BMS 公司,商品名 Opdivo)治疗晚期肝癌的 I/II 期临床研究(即 CheckMate-040 研究)的初步结果被公布。这项研究包括两个部分,分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。目前我们已经获知了这样一些信息:

疗效方面:

  • 在剂量爬坡研究中,疾病控制率65%左右,相比较索拉菲尼大约是40%;8/46(17%)的患者肿瘤体积下降超过30%;17/46(37%)的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解,其中5位在3个月以内就可以观察到了疗效。
  • 在扩展研究中,45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%;35/214(16%)的患者可以达到客观缓解,在治疗有反应的患者中,其中大部分(29/35(82%))在3个月内可以观察到疗效。换言之,如果在治疗3个月之后,肿瘤仍然进展,可以考虑停药,放弃抗 PD-1 治疗了

两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。

乙肝相关肝癌患者中,极少部分患者出现血清 HBsAg 水平下降。抗丙肝病毒效果似乎更确切,在丙肝相关肝癌患者中,可以观察到少部分患者HCV RNA水平下降。

在扩展研究中,110/214(51.4%)的患者治疗中断,最主要的原因是疾病进展。这个数值比索拉菲尼要低,在SHARP研究中,索拉菲尼的治疗中断比例为76%。

跟PD-1治疗其他肿瘤的副作用相似,在肝癌治疗中,还出现了转氨酶、脂肪酶和淀粉酶上升。

因为目前公布的结果还比较初步,所以只能作为参考。

瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer

ASCO 2016 肝癌摘要选读 #ASCO16

最近几年的常规项目,就不废话,直奔主题了。

晚期肝癌:精氨酸降解酶作为二线治疗

多中心的3期临床研究,精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗,将精氨酸降解酶ADI-peg 20与安慰剂比较。研究一共募集了635例患者,其中多数患者索拉菲尼耐药或不能耐受,按照2:1的比例接受ADI-peg 20(18 mg/m2/week)或安慰剂治疗,研究终点方面,OS无差异(7.8 vs 7.4月,P=0.884),PFS亦无差异(2.6 vs 2.6月,P=0.075)。副作用方面,两者相似。亚组分析上出现了一些苗头,精氨酸清除大于8周的患者中位OS显著优于不超过4周的患者(12.3 vs 7.3月,P=0.0032),此外,瓜氨酸上升超过8周的患者的中位OS也显著长于不超过4周的患者(11.6 vs 3.5 月,P<0.0001)。

中期肝癌:介入基础上加用索拉菲尼不能进一步提高疗效

来自英国的多中心的3期临床研究,中期肝癌,TACE+索拉菲尼 vs TACE+安慰剂,按照1:1比例入组,计划入组412例患者,但在2015年7月的中期分析时终止了该研究。实际上,294例患者参与了本研究,这些患者来自于英国的20个中心。结果方面,在介入基础上加用索拉菲尼未能进一步提高介入的疗效:中位PFS方面,7.8 vs 7.7,P=0.85;中位OS方面,18.8 vs 19.6月。这个叫做TACE 2的研究结果与前面提到的SPACE研究结果一致。

回顾性研究:部分门脉癌栓患者积极手术依然有意义

来自日本的回顾性研究提示,对于合并门脉癌栓的部分患者,积极手术干预是有意义的。6,474名合并门脉癌栓的肝癌患者纳入了该研究,其中2,093例接受了肝切除手术, 4,381例接受了其他治疗。经过一番PSM之后,肝切除和其他治疗组分别有1,786和3,758患者纳入了分析,结果显示,肝切除组的中位OS显著较长(2.41 vs 1.38年,P< 0.001),进一步分析显示,对于癌栓累及门静脉主干的患者,手术没有额外的益处。换句话说,除了门脉主干癌栓的患者,其他患者的积极手术仍然是有意义的。

2016-06-22 更新,该研究的全文发表了出来。

晚期肝癌:nivolumab作为二线治疗

这项1-2期的CheckMate-040研究评估PD-1抑制剂nivolumab作为肝癌肝癌的二线治疗的初步疗效。研究一共募集了206例肝癌患者,其中3/4伴有肝外转移灶,7%伴有血管侵犯,64%此前接受过索拉菲尼治疗。药物的主要副作用是乏力和瘙痒,3-4级的副作用发生率14%,主要是ALT和AST升高。在可评估治疗反应的患者中,39%(68/174)的病人肿瘤负荷缩小,客观缓解率(ORR)为9%(8/91),6月生存率为69%。使用免疫组化检测肿瘤中的PD-L1表达情况,发现不管组织中是否有PD-L1的表达,都可以观察到部分患者肿瘤缓解。

晚期肝癌:索拉菲尼基础上加用阿霉素化疗不能进一步增加疗效

多中心的3期临床研究,叫做CALGB 80802 (Alliance),在募集到346例患者时进行了中期分析时,被提前终止。阿霉素的使用是60 mg/m2,每21天使用一次。疗效方面,索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好,中位OS:9.3 vs 10.5月;中位PFS:3.6 vs 3.2月。联合用药组副3-4级的血液学副作用更多,37.8% vs 8.1%;非血液学副作用相似。

晚期肝癌:生长抑素类似物作为二线治疗观察到一些疗效

2期临床研究。SOM230是一个生长抑素类似物,比奥曲肽有更强的受体亲和能力。因为40-50%的肝癌表达生长抑素受体,因此值得评估SOM230的疗效。研究募集了26例患者,他们中多数曾经接受过多种治疗,68%接受过索拉菲尼治疗,药物使用方式是60 mg 肌注,每28天使用一次。初步的结果方面,疾病控制率DCR为26%,肿瘤进展时间介于1月至14月以上,在轻度缓解(minor response)和疾病稳定的患者中,可以观察到血清IGF-1的下降,下降幅度介于2.6-16倍。

早期肝癌的局部治疗:冷循环微波与射频消融疗效相似

单中心的3期研究,来自北京301医院。研究募集了403例肝癌患者,按照1:1的比例接受冷循环微波治疗(cooled-probe microwave ablation)或者射频消融治疗,局部肿瘤进展率方面,冷循环治疗有一些不显著的优势(5年局部进展率11.4% vs 19.7%,P=0.11),两组患者总体生存相似(5年,67.3% vs 72.7%,P=0.91)。5年肝内转移率和肝外转移率亦无统计学差异。

中晚期肝癌:介入治疗后使用地塞米松可提高疗效,降低副作用

日本千叶大学的单中心研究,评价介入治疗术后加用地塞米松的疗效。在介入治疗后的前3天内给药,治疗组分别予以20 mg、8 mg和8 mg的地塞米松静脉注射,对照组则给予生理盐水注射。此外,两组患者在第1天均使用了格拉司琼镇吐治疗。119例患者接受了1:1比例的随机分组。很怪异的结果是(这点很难解释),地塞米松组患者肿瘤完全缓解率更高(47.5% vs 10.2%,P < 0.001);副作用方面,在介入后5天内的发热(28.8% vs 72.9%)、恶心和呕吐(27.1% vs 47.5%)、缺氧(低氧血症?33.9% vs 47.5%)在地塞米松组均显著低于对照组。


附上一个胆囊癌的研究:

无法切除的胆囊癌:吉西他滨基础上加用奥沙利铂或顺铂疗效相似

单中心的3期研究,在晚期/无法切除的胆囊癌中比较两种化疗方案的疗效,分别是mGEMOX和GemCis。两种方案的每个周期中,d1和d8均给药,而且两次给药相同,都包括铂类和吉西他滨。研究一共募集了243例患者,按照1:1的比例进行分配患者。两组患者接受的中位化疗周期数都是4,分别有33.4%和25.8%的患者完成了化疗方案。OS方面,9 vs 8月(P=0.152),PFS方面,6 vs 4.5月(P=0.12),生存超过1年的患者的比例 29.4% vs 18.5%(P=0.442)。客观缓解率 23.5% vs 22.6%。这些结果提示,6个周期的mGEMOX化疗效果与8个周期的GemCis相似,至于选择何种治疗,都可以。

一位肿瘤科医生的个人回忆录:《The Death of Cancer》书评

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2015年年底,Vincent DeVita 教授在81岁高龄出版了他的个人自传《The Death of Cancer》,全名是 The Death of Cancer: After Fifty Years on the Front Lines of Medicine, a Pioneering Oncologist Reveals Why the War on Cancer Is Winnable–and How We Can Get There。DeVita 教授是肿瘤学界的大腕,提出了淋巴瘤 MOPP 化疗方案,做过美国国立癌症研究院(NCI) 和美国癌症学会(ACS)的主席,也是 Cancer: Principles & Practice of Oncology 一书的主编,这本书是肿瘤学的经典教材。正如这本书的标题所强调的,他试图告诉世人,在1970年代开始的这场抗癌战争中,他们并没有失败,相反,这场战争是可以战胜的。通过对自己个人经历的回顾,的确很有说服力。“攻克癌症”并不是说“治愈癌症”,而是做到让癌症不影响正常的寿命,和机体和平共处,变成一种慢性病。作者说,there will ever be a world in which cancer doesn’t occur. It’s in our biology.

相比较医学史,个人传记读起来更加生动,更何况作者个性耿直、口无遮拦。虽然DeVita已经81岁高龄,他本人也是前列腺癌患者,但是语言却非常犀利。提起当年的抗争,包括同事的排挤和讥笑,同行的顽固,行政领导和上级医生的压制,点名道姓,毫不掩饰。作者在提出激进的大剂量、联合化疗方案时;将“完全缓解”的概念应用于实体瘤时都招到了很大的非议(现在这个概念用于实体瘤的药物治疗已经毫无异议)。对目前的体制,作者也提出了很多批评,特别是 FDA 对抗癌药物的审批过程过分谨慎,作者也在书中多处做了激烈的批评。在他看来,FDA 还津津乐道于当年对“反应停”的严格审批,并将这一传统发扬光大,但对于等不起的终末期癌症患者而言,过分严格的审批无疑是草菅人命。一定程度上,过分严格的药物审批算是一种懒政。作者还具有丰富的从政经验,并跟随 Mary Lasker (拉斯克奖的创始人,政治活动家),促成了国家癌症法案(National Cancer Act)的推出。作者回忆,Mary 最大的遗憾是没能把抗癌药物审批的权限从 FDA 处夺过来,放到 NCI 去。

这本书从作者朋友 Lee 的个人经历谈起,谈到了 Lee 对前列腺癌的漫长的抗争,经历过各种抗肿瘤治疗,在叙述的过程中,穿插了作者很多在癌症治疗理念。但最终 Lee 最终没能获得可能继续延长他寿命的新的治疗,结束了他个人的抗癌史。作者说“Lee’s personal war against cancer had ended ” 让人动容。相比较冷冰冰的癌症史,这本书中有很多人性的细节,例如作者在小医生时照料过一位十来岁的白血病女孩,在十年之后,这个女孩上学、结婚、生子,当把小孩带到医院见作者时,他忍不住地哭了起来。

作者并不避讳自己当初想从事心血管专业,但是最后却不得不选择做肿瘤科医生,因为当时已经没有了别的专业可以选择,如果不接受肿瘤学培训,就只得乖乖地去越南服兵役。目前,对于医学生而言,肿瘤科是炙手可热的选择,无论是执业环境还是医生的收入,肿瘤科都算是顶级的科室。但在1950年代以前,肿瘤科是个让人绝望的科室,医学生们避之唯恐不及。我的老师汤钊猷教授选择肝癌作为专业时,也是迫于无奈,因为当时的环境下,能真正延长肝癌患者的生存期的有效治疗几乎没有。但扎根于这样让人绝望、无人问津的学科,也可能更加容易做出突破。

作者从事的是淋巴瘤专业,而他的儿子是一个再生障碍性贫血患者,虽然把他儿子放在 NCI 治疗,并尝试了成分输血等治疗方法,但他儿子最终还是在18岁时离开了人世。说到成分输血,当时 NCI 的 Freireich 教授最早开始做血小板输注,但作为先行者,也遭到了很多非议。如今血小板输注在美国已经成为了一个一亿美元的产业(我第一次知道美国的血库也市场化了)。Freireich 教授是作者非常敬佩的一位前辈,以至于作者常常想,要是自己得了癌症,他也需要一个像 Freireich 这样的医生来帮助他。Freireich 为了患者的利益不惜冒着个人风险,例如对白血病患儿进行化疗药物的鞘内注射,以减少脑膜白血病发病。当时两性霉素B的说明书上明确禁用于鞘内注射。在共同操作时,作者有意提醒 Freireich,但他罔顾当时的医学规则,我行我素。作者坦言,从他身上学到最重要的事情就是不要放弃任何一个人。

作者对美国曾经出现过不合理的多种现象做了很多批评,但其中一些现象至今还在中国盛行,例如患者首诊医生的专业往往决定了患者的治疗方式,离规范的循证治疗还有距离;相似地,某些外科医生不愿意放弃手术范围更大的乳腺癌根治术,因为更大范围的手术可能会给外科医生赢得更多收入。此外,现如今国内病人的等待比美国病人要苦得多,一些在美国和欧洲已经上市的药物,其中部分甚至算得上是“特效药”,但在国内却无法绕过审批而上市。丙肝病人在等待直接抗病毒药物,癌症病人在等待免疫检查点抑制剂,小孩们在等待 HPV 疫苗……

还有一些其他细节(加上了引号的部分直接摘自书中):

  • “医学院没有教给你怎么告诉病人,他已经濒临死亡。”
  • 书中讲到抗肿瘤血管生成治疗的先驱 Judah Folkman 教授(他是我的偶像)。在 Folkman 提出通过抗肿瘤血管生成,以饿死肿瘤的构想时,他每年在学术会议上的演讲都会被沦为笑料。从1970年代到20世纪末,抗血管生成治疗才从理论走向了现实。
  • 作者在53岁的时候,离开了NCI,作者并不避讳离开NCI的重要原因是因为 NCI (政府机关)薪水太低,他需要为了退休后的养老多攒一些积蓄。
  • “如果你担心高剂量的化疗带来的副反应,那低剂量化疗的副反应更加可怕,那就是病人永久的死亡”。
  • 本科学习淋巴瘤的化疗方案时,MOPP方案中的“O”字母让我费解,因为O指的是长春新碱,首字母并不是O。作者揭晓了谜底,O指的是Oncovin(长春新碱的商品名),而MOMP这个名字里缺一个元音字母,于是就选了它。
  • 化疗方案为什么一般要设置6个周期,最初也是基于作者的猜测。因为估摸着肿瘤中增殖的细胞约20%,那需要5个周期才能将肿瘤细胞杀干净,所以作者设置了6个周期。
  • 作者经常揶揄放疗科医生,放疗方案一般是一周五次,这只是为了保证医生可以双休,然而肿瘤一周七天里都在不停地生长。
  • 抗癌药物为什么贵?1/50000的药物可以通过了细胞和动物试验的筛选,进入I期临床试验;其中1/5000显示出一定的疗效和安全性,从而进入II期试验;再其中1/50可以最终获得批准,用于临床。
  • “如果你想治疗霍奇金淋巴瘤,那你的像里-施细胞一样思考”,这是当时最伟大的放疗学家的说法。很多人反对医科研究生从事基础医学研究,但我觉得很有必要,对于肿瘤科医生而言,最重要一点就是理解癌症细胞的生物学行为。
  • 以书中的一段话来结尾:“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.” In 1972, we were at the very most at the end of the beginning. Now I believe we are at true critical mass—the beginning of the end.

直接抗病毒药可以使1/5的丙肝肝硬化患者避免移植

J Hepatol. 2016 May 17; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.010

一直以来,慢性丙肝的标准治疗是长效干扰素+利巴韦林。但这种治疗存在明显缺陷。如果患者的丙肝肝硬化发现得比较晚期,而肝功能失代偿期是干扰素治疗的禁忌证。这样的患者只能接受保守的护肝支持治疗,没办法接受抗病毒治疗。直接抗病毒药物(DAA)是近几年丙肝治疗上取得的重大突破,全口服方案的DAA副作用很小,且在三个月的治疗之后,大多数患者可以获得病毒的完全缓解。并且,DAA同样适用于晚期肝硬化患者。

这项来自欧洲的多中心的研究涉及了103例拟接受肝移植的晚期肝硬化患者,他们接受了各种组合的DAA治疗。在治疗后的24周、48周和60周,分别有15.5%、27.6%和33.3%的患者病毒完全缓解(inactivated);在这3个时间点,分别有0%、10.3%和19.2%的患者因为肝功能缓解,从肝移植的等待列表中移除。在34例病毒不活跃的患者中,MELD评分平均下降3.4分,Child-Pugh评分平均下降2分。

再重复一下研究亮点,即使是进展到晚期肝硬化、需要肝移植的丙肝患者,DAA治疗也可以使1/3的患者病毒缓解,1/5的患者暂时不需要接受肝移植治疗

 

Full citation: Belli LS,  et al: Delisting of Liver Transplant Candidates with Chrnic Hepatitic C after Viral Eradication: A European StudyJ Hepatol, 2016