直接抗病毒药可以使1/5的丙肝肝硬化患者避免移植

J Hepatol. 2016 May 17; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.010

一直以来,慢性丙肝的标准治疗是长效干扰素+利巴韦林。但这种治疗存在明显缺陷。如果患者的丙肝肝硬化发现得比较晚期,而肝功能失代偿期是干扰素治疗的禁忌证。这样的患者只能接受保守的护肝支持治疗,没办法接受抗病毒治疗。直接抗病毒药物(DAA)是近几年丙肝治疗上取得的重大突破,全口服方案的DAA副作用很小,且在三个月的治疗之后,大多数患者可以获得病毒的完全缓解。并且,DAA同样适用于晚期肝硬化患者。

这项来自欧洲的多中心的研究涉及了103例拟接受肝移植的晚期肝硬化患者,他们接受了各种组合的DAA治疗。在治疗后的24周、48周和60周,分别有15.5%、27.6%和33.3%的患者病毒完全缓解(inactivated);在这3个时间点,分别有0%、10.3%和19.2%的患者因为肝功能缓解,从肝移植的等待列表中移除。在34例病毒不活跃的患者中,MELD评分平均下降3.4分,Child-Pugh评分平均下降2分。

再重复一下研究亮点,即使是进展到晚期肝硬化、需要肝移植的丙肝患者,DAA治疗也可以使1/3的患者病毒缓解,1/5的患者暂时不需要接受肝移植治疗

 

Full citation: Belli LS,  et al: Delisting of Liver Transplant Candidates with Chrnic Hepatitic C after Viral Eradication: A European StudyJ Hepatol, 2016

我看过的最好的肿瘤学科普《癌症·真相:医生也在读》

这是一本好书,这是我看的中国人写的最好的肿瘤学科普。我推荐有兴趣的普通读者和肿瘤科医生都看看。

说实在的,一开始买这本书是冲着挑刺来的,因为标题说“医生也在看”,作为一个肿瘤外科医生,我就试着看看。真正看了起来之后,这本书超出了我的想象,也看过不少科普书,包括但国内科普书的一个普遍问题,就是作者在科普时抖机灵,这点非常忌讳,但在这本书里看不到这样的语气。

内容方面,很多部分算是给我科普。我同意全书的绝大多数观点,只有一点,我不同意作者对于肿瘤体检必要性的论断。文中所举的几个例子存在局限,例如早期肺癌靠影像学难以确诊,甲状腺癌和前列腺癌恶性程度很低,但肿瘤体检包括肿瘤标志物的检查对于消化道肿瘤而言,意义重大。当然,我们都同意,对于高危人群而言,例如慢性肝炎人群,中老年烟民,肿瘤体检很有必要。

细节方面,还有一些地方存疑,例如卵子中出现新基因突变的概率在35~40岁以后会指数级提高,多1岁就多1倍风险;对血液酸性和碱性的讨论停留在动脉血(我同意作者对酸碱体质的论断);缺氧增加放化疗的敏感性;临床实验应为“临床试验“。

至于这是不是由专栏文章组成的,全书的构建缺少系统性,这只是不重要的小问题了。

晚期肝癌患者接受GPC3抗体的二线治疗,疗效不佳

J Hepatol. 2016 Apr 13; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.004

因为GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面,而临床前研究显示,使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。Codrituzumab就是罗氏公司开发的一个这样的单克隆抗体。

这是一个随机对照的2期临床研究,目的在于评估这个药物在晚期肝癌患者中作为二线治疗时的疗效和安全性。研究的主持者是MSKCC的Abou-Alfa教授,一共募集了185例晚期肝癌患者,按照2:1的比例随机接受codrituzumab或安慰剂治疗,没有中国大陆的中心参与该项研究,但其中亚裔患者的比例45%左右,约3/4的患者接受过索拉菲尼治疗。

又一次地,研究结果是阴性的。与对照组相比,codrituzumab既没有延长PFS(2.6 vs 1.5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7 vs 10月,HR=0.82)。但在亚组分析中显示出一定的苗头,在药物暴露剂量较高、外周血免疫细胞表达CD16较高和高表达GPC3的肿瘤的患者中,codrituzumab可以延长PFS或OS。此外,codrituzumab没有显示出什么特殊的副作用。

不知道罗氏公司会不会在进一步选择的肝癌患者中开展3期临床研究。

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Randomized Phase II placebo controlled study of codrituzumab in previously treated patients with advanced hepatocellular carcinomaJ Hepatol, 2016

接受直接抗病毒药的丙肝相关肝癌患者,需要警惕术后早期复发

J Hepatol. 2016 Apr 12; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.008

这是一个回顾性的研究,通讯作者是BCLC的Jordi Bruix教授。需要再三强调,这还是比较初步的结果。

慢性丙肝的传统治疗方式的长效干扰素+利巴韦林,这个方案治疗周期长且病毒反应率低(50%左右)。直接抗病毒药物(DAA)是口服给药,而且做到全口服方案(不再需要联合干扰素)是慢性丙肝治疗史上的历史性突破,患者免除了肌肉注射的痛苦,在治疗三月时,病毒反应率却高达90%左右且副作用微乎其微。全口服方案的DAA治疗是近年才出现的,因此,长期使用的经验依然缺乏。这个回顾性研究报道的现象非常值得重视。

在2014至2015年间,研究者收集了一组接受根治性治疗(手术或消融)的丙肝相关肝癌患者,这些患者在肝癌发病之前均接受过全口服方案的抗病毒治疗且获得了病毒完全缓解。作者在4个中心,一共募集了58例患者。在随访期间,这些患者中出现了较高的术后复发率。中位随访了5.7月中,其中3例死亡,16例复发,复发率高达27.6%。

因为病例量较小,现在进行进一步分析还为时过早。但需要警惕DAA治疗引发肝脏的癌变或增加术后复发。

 

Full citation: Reig M, et al: Unexpected early tumor recurrence in patients with hepatitis C virus -related hepatocellular carcinoma undergoing interferon-free therapy: a note of caution. J Hepatol, 2016

Dovitinib:索拉菲尼在晚期肝癌战场上的另一个手下败将

Hepatology. 2016 Apr 15; DOI: 10.1002/hep.28600

多个基础研究表明,FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制,那从理论上讲,在索拉菲尼覆盖的靶点基础上(VEGFR和PDGFR)加上对FGFR的靶向干预,应该可以获得更好的疗效。于是这个覆盖了VEGFR、PDGFR和FGFR这些靶点的小分子药物dovitinib(诺华公司)就跟索拉菲尼之间开展了头对头的比较。

这是在亚太地区晚期肝癌患者中开展的2期临床试验,研究主持者是国立台大医院的Ann-Lii Cheng教授,大陆的浙江大学附属邵逸夫医院和西京医院也参与了这项研究。研究一共募集了165例患者,按照1:1的比例随机接受dovitinib或者索拉菲尼治疗。在中位随访26.2月之后,在首要终点方面,两组患者的中位生存期相似(8.0 vs 8.4月,HR=1.27,95%CI:0.90-1.79);次要终点方面,肿瘤进展事件也相似(4.1 vs 4.1月,HR=1.42,95%CI:0.98-2.08)。这里本来打算截个图片放上来的,无奈,目前在线出版的proof里图片是错乱的。在副作用方面,dovitinib主要引起了腹泻、胃纳下降、恶心、呕吐、乏力、皮疹和发热,索拉菲尼的副作用就不赘述了。

尽管dovitinib的治疗耐受性还可以,但是疗效并不优于索拉菲尼,于是就没有进一步研究的必要了。在基础研究里,肿瘤细胞可通过多种机制逃避抗血管生成治疗,除了FGF通路的激活,前面还提到过mTOR同路,但靶向mTOR也不能为索拉菲尼增效。基础研究与临床转化之间存在太大的鸿沟。

 

Full citation: Cheng AL, et al: Randomized, Open-Label Phase 2 Study Comparing Frontline Dovitinib vs Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2016

美国肝癌肝癌发病率预测

J Clin Oncol. 2016 Apr 4. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.7412

在美国的常见肿瘤中,肝癌是唯一一个发病率和死亡率均呈上升趋势的肿瘤类型。介于这个现状,美国NIH的预测了至2030年时,美国肝癌的发病情况,该预测是基于2000年至2012年的肝癌发病特征。

作者研究发现,目前肝癌发病率上升的主要原因是在于1959年之前出生的人群的贡献,而在1960-1969年出生的人群中,肝癌的发病率已经在下降。在各种类型的人种中,亚太岛民的肝癌发病率历年来均为最高,但这个发病率相对稳定,且近年来开始出现了下降趋势。于是作者预测,在2013-2030年,亚太岛民的肝癌发病率会进一步下降,根据目前的下降趋势(男性每年下降1.59%,女性每年下降2.20%),到2030年时,男性中,亚裔的肝癌发病率将最低,而西班牙裔的发病率则最高;女性中,黑人的发病率将最高。

下图是在男性和女性中,各种人种中肝癌的发病趋势。整体而言,无论是男性还是女性,在2030年之前,肝癌的发病率还是会继续上升。

Observed and projected incidence of hepatocellular carcinoma

Observed and projected incidence of hepatocellular carcinoma

一个预测,不一定对。

 

 

Full citation: Petrick JL, et al: Future of Hepatocellular Carcinoma Incidence in the United States Forecast Through 2030. J Clin Oncol, 2016