地塞米松可以减少介入相关并发症

Hepatology. 2017 Jul 26. DOI: 10.1002/hep.29403

介入(TACE)治疗是中晚期肝癌的首选治疗方式,该治疗也相对安全,但是术后患者还是会出现一些难以耐受的并发症,在我的印象里,主要是腹痛、呕吐和发热。这些并发症的治疗往往并不困难,但如果可以通过药物控制,也是好事一桩。

这项来自于日本千叶大学的临床研究评价地塞米松的静脉注射是否可以预防TACE相关的并发症。这是一项单中心、安慰剂对照、双盲的随机对照试验,部分结果在去年的ASCO年会上已经公布过了,在前面的日志里也有提及,这次是将完整的研究结果发表了出来。

入组的患者是肝功能代偿期的肝癌患者,这些患者不伴有肉眼癌栓和肝外转移。一共入组了120例患者,按照1:1的比例随机接受地塞米松预防性治疗(在介入治疗之前20mg静注;介入后第2天和第3天,每天8mg静注),对照组则给予安慰剂静脉注射。不管是治疗组和对照组,介入之前都给予格拉司琼镇吐治疗。研究的主要主要重点是并发症的完全缓解,包括发热、厌食、恶心和呕吐。

研究结果方面,地塞米松预防性治疗可以显著增加术后5天内的并发症的缓解率(47.5% vs 10.2%,P<0.001),同样,术后1天内的并发症缓解率也更高。地塞米松组发热、厌食、恶心和呕吐的发生率均显著低于对照组(P<0.001,P<0.001,P=0.095)。此外,这个剂量的地塞米松的治疗耐受性较好,包括糖尿病患者和乙肝患者。此外,地塞米松的应用不影响TACE的抗肿瘤作用。

我们最近也开展了一项小型的RCT,发现对于肝切除术后出现黄疸的患者,地塞米松治疗可以加速黄疸的缓解,治疗的耐受性也不错,但是遗憾的是,地塞米松并没有显著降低术后肝功能不全的发生率。

 

Full citation: Ogasawara S, et al: A Randomized Placebo-Controlled Trial of Prophylactic Dexamethasone for Transcatheter Arterial Chemoembolization. Hepatology, 2017

哪些肝癌患者更易于从索拉非尼治疗获益?

J Hepatol. 2017 Jul 4; DOI: 10.1016/j.jhep.2017.06.026

整体而言,索拉非尼对晚期肝癌患者的生存期延长显得非常有限,中位OS绝对值的延长不足3个月,所以不少肿瘤科医生都没有足够的信心向患者推荐这个药物。这项研究中,Bruix 和 Llovet 等人将索拉非尼在欧美地区(SHARP研究)和亚太地区(Oriental研究)的两项3期临床试验的数据进行了汇总,获得了一些发现,有望可以帮助筛选更适合索拉非尼治疗的敏感人群。

研究的主要结果可以用一句话概括:无肝外转移、丙肝相关肝癌、或NLR(中性粒细胞与淋巴细胞的比值)较低(<3.1)的患者,更易于从索拉非尼治疗获益。不具备这些特征的患者,则不太可能从索拉非尼治疗获益。

此外,作者还发现一些临床病理特征不管在治疗组还是对照组,均与预后相关,包括:癌栓、AFP较高、NLR。治疗组中还有一些其他指标与预后相关:ECOG PS评分为1或2分、tumor burden(存在肉眼癌栓和/或肝外转移)、3个以上病灶、基线状态下病灶直径总和≥6cm、胆红素升高、和白蛋白降低;ALBI 2级则是对照组的不良预后指标。

需要注意的是,这些结果是基于回顾性的分析,如果确认这些治疗敏感性标志,还需要开展前瞻性的研究予以证实,当然,药厂估计不会主动做这件事情了。现在回过来,还是没能通过分子标志物来筛选治疗敏感的人群,也许,对于索拉非尼这类的抗血管生成药物而言,这是个不可能完成的任务。

 

Full citation: Bruix J, et al: Prognostic Factors and Predictors of Sorafenib Benefit in Patients With Hepatocellular Carcinoma: Analysis of Two Phase 3 Studies. J Hepatol, 2017

Google Home 和飞利浦Hue 使用杂谈

顺利使用使用 Google Home 有两个必备条件:

  1. 路由器级别的翻墙,因为需要连接Google服务器使用,所以这点是必须的。
  2. 一点英语,因为 Google Assistant 目前不支持中文。

先放一张我目前的家庭网络图:

路由器

Google Home 是个形态比较特殊的产品,相当于相当于硬件版的 Google Assistant,或者说相当于Google Assistant + Chromecast Audio + 音箱,或者简称智能语音助手吧。

这货价格不算贵,主要功能还算是比较丰富:

1、回答一些知识性的问题,包括问天气、百科、汇率,还有问牛、猪等动物的叫声是什么样的。

2、设置闹钟,可以将工作日和周末的闹钟分开设置。放在床头,这货算是非常合格的一个闹钟,可以问它下一个闹钟是几点,也可以在Home APP里查看和删除目前的闹钟设置。要是能增加一个小的LED屏幕显示当前时间,就算是一个非常合格的床头钟了。

3、播放音乐。音效不错,支持 Play Music 的曲库,也支持 Spotify 等曲库,我只用 Play Music,因为我上传了我的所有mp3在里头。语音可以做到让播放特定的歌曲,但可惜不支持中文曲名。同时也可以作为一个无线音箱,将Android手机发出的所有声音给 Cast 到 Home 上播放,这就相当于一个 Chromecast Audio 接着一个音箱使用。在I/O 2017大会上,官方说 Home 日后会支持蓝牙,但目前的固件还不支持。因为目前没有内置电池,所以还不能完全当成一个蓝牙音箱来用。跟蓝牙相似,Cast 时声音有延迟,延迟比蓝牙似乎更多。

4、听新闻,目前集成了NPR、纽约时报之类的新闻来源,可以用来催眠。

5、还可以让他给汇报一天的日程,跟他说一声 Tell me about my day 就可以了。

6、控制智能家居,包括 Chromecast 和飞利浦 Hue智能灯泡等。就因为这个,我海淘了一套 Hue White 套件(包括两个白灯和Hue bridge桥接器),发现Hue挺好玩,然后又入了一个 Hue Go 彩色灯泡。在目前的网络图中,iOS设备除了可以跟Hue互联,也可以部分控制Home,但仅限支持 Google Cast 的少数应用,例如 Play Music 和 YouTube 等APP。iOS设备除了可以通过Hue APP来控制Hue设备,还可以使用Siri语音控制和“家庭”应用控制。值得一提的是,iOS上“家庭”应用对Hue的支持很好,不需要借助飞利浦自己家的Hue APP就可以调节灯泡的亮度、色彩和设置自动情景模式。Android设备上除了也可以通过Hue APP控制Hue设备,也可以通过 Google Assistant 语音或文字控制,Google Home APP 只支持 Hue 设备的部署,不支持直接控制。

还有一些其他问题,例如如果手机和 Home 放的比较近,两者可以同时被“OK Google”的语音激活,但会优先通过 Home 来应答。隐私方面,目前只有 Google 和 Amazon 两家在出售智能语音助手,据说苹果的 Siri助手近期也会发布,国内的山寨版估计也不远了。但因为这玩意儿放在床头或者放在客厅里,麦克风7×24小时开着,就有了很大的隐私方面的隐忧。所以,虽然这货不支持中文语音,使用起来不太方便,但我也不敢用国产的语音助手。

ASCO 2017 肝癌摘要选读 #ASCO17

关注 ASCO 年会上出现的肝癌治疗进展,已经成为最近几年的常规项目(最早一次是2012年)。今年比较丰收,其中两项研究可以改变肝癌的治疗现状:晚期肝癌的药物治疗除了索拉菲尼,也可以选择乐伐替尼;胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)术后可以使用希罗达来预防复发。今年选择了12项个人觉得比较重要的研究,总结如下:

 

卡培他滨减少胆道系统肿瘤(BTC)术后复发,延长患者生存

这是由英国研究者开展的多中心的随机对照研究(BILCAP研究),评估BTC患者在接受根治性手术(R0或R1切除)后,卡培他滨(希罗达)辅助治疗是否可以减少术后复发并延长生存期。研究一共募集了447例患者,包括肝内胆管细胞癌(iCCA,19%)、肝门部胆管癌(28%)、肝外胆管癌(35%)和肌层侵犯的胆囊癌(18%),按照1:1的比例随机接受卡培他滨治疗或者单纯观察。主要终点方面(ITT分析方式),卡培他滨可以改善患者OS(51 vs 36月,HR=0.80,P=0.097),校正后的HR=0.71(P<0.01);如果使用per-protocol分析方式,卡培他滨显著改善OS(53 vs 36月,HR=0.75,P=0.028)。卡培他滨组的RFS亦更优(ITT分析方式,25 vs 18月)。

另一项回顾性的研究不这么认为。将接受不同治疗的患者进行数据匹配是避免回顾性研究的偏倚的很好的做法,但是这项回顾性的研究显然跟多中心临床试验的结果相反。这起大宗的回顾性研究中,胆囊癌术后接受或不接受辅助治疗,总体生存期相似(22.6 vs 21.8月,P=0.6843),而辅助的放疗则可以延长生存期(27.8 vs 22.2月,P=0.0005)。回顾性研究不太靠谱可见一斑。

肝癌术后的辅助治疗领域实在是太干涸了。尽管肝细胞癌占较大的比例,但却没有一种辅助治疗被广泛认为是有效的。现在iCCA混在BTC中,获得了可能的突破,找到了可行的辅助治疗方式。当然,在没有看到在iCCA亚组中的分析结果之前,现在下结论还不够严谨。值得一提的是,我们中心也在开展iCCA术后辅助治疗的临床试验,将GEMOX静脉化疗与卡培他滨口服化疗做比较,目前已经募集了近40例患者,初步结果看,GEMOX静脉化疗要优于希罗达口服。

 

晚期肝癌药物治疗的替代选择:乐伐替尼(lenvatinib,E7080)

这是一项的开放标签的3期临床试验,将乐伐替尼和索拉菲尼在不可切除的肝癌患者中进行头对头比较,使用的是非劣效检验的设计方式。中国大陆也有多家单位参与这项研究。研究募集了954例患者,按照1:1的比例入组乐伐替尼(根据体重确定治疗剂量,体重≥60kg,12mg/d;<60kg,8mg/d)或索拉菲尼组。主要终点方面,OS在两组之间无差异(13.6 vs 12.3月,HR=0.92[0.79-1.06]),HR的置信区间没有覆盖到预设的非劣效的边界(1.08),从而可以认为乐伐替尼的疗效不劣于索拉菲尼了。在次要终点方面,乐伐替尼的PFS(7.4 vs 3.7月)和TTP(8.9 vs 3.7月)均优于索拉菲尼。乐伐替尼的ORR也高于索拉菲尼(24% vs 9%)。但不知道研究的盲性是如何设计的,PFS、TTP和ORR的结果目前不太可信。但无论如何,24%的ORR还是很让人振奋的,这是第一次在肝癌的3期临床试验出现了这么高的ORR数据了。

其实卫材公司早就放出了这个消息,但是对具体研究结果一直遮遮掩掩,我还一度担心会有什么猫腻,也许他们觉得ASCO这样级别的会议上发布结果更加合适。这项研究具有一定的历史意义,晚期肝癌的治疗领域,索拉菲尼一枝独秀了近十年。现在晚期肝癌患者终于有了新的选择了。

 

Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼疗效相似

这是一项来自新加坡,由研究者发起的多中心的3期临床研究(SIRveNIB研究),在无血管侵犯且不伴肝外转移的晚期肝癌患者中,将Y90微球的内放射治疗与索拉菲尼进行直接比较。研究一共募集了360例患者。OS方面,两者相似(8.54 vs 10.58月,P=0.203),但内放射组的肿瘤缓解率更高(16.5% vs 1.7%,P<0.001),严重副作用较少(27.7% vs 50.6%)。两组之间的TTP、PFS则相似。

总算是有了一项随机对照的3期研究来证明放疗在肝癌治疗领域的价值了。

 

MET高表达的肝癌患者中,使用tivatinib(ARQ 197)亦不能改善预后

尽管2期研究的结果还挺让人振奋的,但这个3期临床试验(METIV-HCC)的结果却不符合预期。虽然早听说过了这项不幸的研究,但第一次看到相对完整的结果。这项研究在肿瘤组织MET高表达的肝癌患者中,评估tivatinib二线治疗的疗效,对照组是安慰剂。研究一共募集了1209例患者,其中589例MET高表达,按照2:1的比例入组治疗组(120 mg bid)和安慰剂租。在主要终点方面,治疗组和对照组的OS无差异(8.4 vs 9.1月,P=0.81),PFS亦无差异(2.1 vs 2.0月,P=0.72)。在所有预设的亚组中,tivatinib都未能改善患者的预后。

这是挺让人感伤的结果,这是第一项(?)以分子标志物指导肝癌靶向治疗的3期临床研究,可惜以失败告终。我们也曾经做了一些MET相关的研究,但发现肿瘤组织的MET表达与手术切除术后患者预后无关,这些结果也就没有总结成文。

 

维生素K可能增加索拉菲尼治疗的敏感性

这个来自于日本的小型2期随机对照研究。研究一共募集了44例患者。结果方面,接受维生素K联合索拉菲尼治疗的患者中位PFS长于索拉菲尼单用(3.7 vs 1.5月,P=0.001),疾病控制率更高(55% vs 18%,P=0.012),但中位OS相似(12 vs 11.5月,P=0.27)。从这个摘要看不出维生素K的剂量多少,怎么用的。

 

合并远处转移的肝癌患者,切除原发病灶可能仍有意义

尽管手术切除的指征在东西方之间和不同的中心之间存在较大的差异,但远处转移被普遍认为是手术切除的禁忌证。从理论上讲,合并远处转移的患者,大多死于肝内病灶的进展,而不是远处转移灶的进展,因此切除肝内原发病灶仍应具有一定的意义。国内有研究者分析了SEER数据库中的一组患者,发现原发灶切除显著改善了总体生存期(HR=0.310,P<0.001)和肿瘤相关的生存期(HR=0.326,P<0.001)。此外,作者还使用了他们中心的一组数据做了验证。这无疑扩大了手术切除的适应证,但还是需要前瞻性的研究予以最终验证。

肝癌的药物治疗越来越丰富的今天,其中乐伐替尼和Opdivo的治疗晚期肝癌的ORR也达到了20%以上,手术切除原发灶联合术后药物治疗——这种适用于结直肠癌肝转移的治疗模式——有望会推广到晚期肝癌的治疗上。

 

推迟治疗与晚期患者的死亡风险降低相关,但与早中期患者的死亡风险无关

作者回顾了美国一组742例肝癌患者,其中30%的治疗出现了推迟治疗(治疗时间比确诊时间晚60天以上)。作者分析了推迟治疗是否会增加患者的死亡风险,但结果却发现,对于BCLC 0、A、B期患者而言,推迟治疗不影响死亡风险;但对于C期患者,推迟治疗与死亡风险下降有关。进一步分析表明,推迟治疗的患者中,有更高的比例接受了根治性治疗(32.9% vs 16.3%)或针对肝脏的治疗(43.4% vs 36.3%)。也许,即使治疗推迟了两个月,但因为病情获得了充分讨论,故而反而会降低死亡风险。

 

长期服用二甲双胍者索拉菲尼治疗的敏感性下降

这是一个有趣的研究,回顾性地比较合并糖尿病的肝癌患者在接受胰岛素治疗或二甲双胍治疗(治疗时间不少于5年)时索拉菲尼治疗的敏感性。研究发现,接受二甲双胍治疗者,PFS、OS和肿瘤控制率均劣于接受胰岛素治疗者。如下表所示:

无糖尿病者 糖尿病+二甲双胍 糖尿病+胰岛素
PFS/月 3.7 1.9 8.4
OS/月 10.8 6.6 16.6
首次CT评估时的肿瘤进展率 38.8% 75.8% 14.7%

作者的总结是,长期的二甲双胍治疗可能会增加肝癌的侵袭性,降低索拉菲尼的敏感性;反过来,胰岛素的治疗可能会增加肝癌对索拉菲尼治疗的敏感性。

 

MEK抑制剂trametinib在耐药的胆囊癌的治疗中,并不优于氟尿嘧啶或卡培他滨

这是一项随机对照的2期临床试验(SWOG S1310研究),在吉西他滨+铂类治疗耐药的胆囊癌患者中,比较trametinib与氟尿嘧啶或卡培他滨的疗效。研究一共募集了53例患者,但仅仅这53个病例,已经看出来trametinib的OS劣于化疗(4.3 vs 8.0月,P=0.05),PFS也更差(1.3 vs 2.8月,P=0.01)。从这个很初步的数据可以看出,对于不经选择的胆囊癌患者,使用MEK抑制剂的治疗至少是无用的。如果MEK抑制剂无害的话,氟尿嘧啶或者希罗达作为胆囊癌的二线治疗也挺合理。因为胆道系统肿瘤(BTC)的共通性,这个研究结果可以推广至其他的类型的BTC。

 

索拉菲尼的起始剂量和治疗强度可能与疗效无关

因为全量的索拉菲尼治疗(400mg bid)往往难以耐受,在实践中,有不少医生都是从小剂量开始使用(“小剂量起始”,例如200mg bid),根据耐受情况,逐渐加量。在治疗过程中,很多患者也不得不减量,根据患者的治疗强度分为高强度、中强度和低强度三个等级(>75%、50-75%和<50%的药物用量)。这项回顾性的研究发现,在OS方面,小剂量起始者生存率与全量起始者无差别(8.9 vs 9.4月,P=0.15),而治疗强度则与预后相关,三个治疗强度的中位OS分别为9.5、12.9和7.1月(P=0.005)。但多因素生存分析中,治疗强度则与OS则不相关。

 

白蛋白结合紫杉醇+吉西他滨治疗晚期胆管癌的单臂2期研究(PrE0204研究)

这个化疗方案是晚期胰腺癌的用法,介于胰腺癌和胆道系统肿瘤的共通性,将这个化疗方案挪用到晚期胆管癌也符合情理。研究一共募集了74例患者,研究的主要终点方面,6月PFS为54.7%,看起来优于历史对照。中位PFS为6.5月,中位OS为10.3月,看起来可以接受。这个化疗方案的副作用与用于治疗晚期胰腺癌时相似。值得一提的是,这个化疗方案不仅昂贵,而且繁琐,每4周为一个疗程,其中前3周每周都得去医院用一次药,比我们用个GEMOX方案还要繁琐。

 

PD-L1单克隆抗体durvalumab的1/2期临床试验结果

Duravalumab是阿斯利康公司开发,已被FDA批准用于转移性尿路上皮癌的二线治疗。这是duravalumab在晚期实体癌研究中的一部分,该研究中募集了40例肝癌患者,其中93%接受过索拉菲尼治疗。治疗副作用方面看起来可以接受,主要是乏力、肝酶升高。药物疗效方面,ORR为10.3%,疾病控制率33.3%,中位OS 13.2月。总体看起来,疗效似乎不优于nivolumab。但值得期待。

另一个免疫检查点抑制剂nivolumab在肝癌的1-2期临床试验(CheckMate 040)的结果再次出现在ASCO上,因为结果已经发表了,就不再介绍了。

 

替吉奥作为晚期肝癌的二线治疗:失败

ASCO 2016年会上,这项研究的结果曾被公布过,现在完整的结果在 Lancet Gastroentrol Hepatol 杂志上发表了出来。

这是一项在日本开展的一个3期临床试验,募集了334名索拉非尼耐药的晚期肝癌患者,按照2:1的比例入组S-1(替吉奥,日本大鹏制药)治疗组或安慰剂对照组。中位随访了30多个月之后,中位生存期方面,S-1与对照组没有差别(11.1月 vs 11.2月,HR=0.86,P=0.220),但S-1可以显著延长PFS(80天 vs 42天,HR=0.6,P<0.001),S-1的客观缓解率也较高,但是没有统计学差异(5.4% vs 0.9%,P=0.068)。

s1 vs placebo

此外,S-1引发的严重并发症显著高于对照组(41% vs 22%)。S-1的主要副作用是皮肤色素过度沉着、食欲下降、乏力、腹泻和血清胆红素升高。

杂志同期配发了评论 The role (if any) of chemotherapy in hepatocellular carcinoma,这个“if any”用得太好了。btw,这个年轻的杂志的 Twitter 账户的维护者非常用心,除了介绍自己的杂志上发表的新研究,还会介绍兄弟刊物上与消化系统相关的研究。这篇日志的配图就是从他们的 Twitter 账户上扒下来的。

 via http://thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(17)30072-9/fulltext

多个国家和地区的肝癌死亡率在下降

作者从WHO的数据库中提取了欧洲、美国和日本等国的肝癌死亡率数据(1990年至2014年),分析了这些国家的肝癌死亡率变化。发现在多个国家和地区的肝癌死亡率均呈下降趋势,这可能归功于病毒性肝炎(乙肝和丙肝)的有效防治。我比较关心的是我们的近邻,在香港地区、日本和韩国的肝癌死亡率最近几年均下降明显。如下图所示,实心圆是男性,空心圆是女性。

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而在英国、美国和德国这些“老牌资本主义国家”,肝癌死亡率则呈缓慢上升趋势,这可能跟他们的肝癌危险因素变更有关,这些国家的酒精性肝病、脂肪肝和糖尿病的流行率持续上升,而这些富贵病都是肝癌发病的高危因素。

 

Full citation:  Bertuccio P, et al: Global Trends and Predictions in Hepatocellular Carcinoma Mortality. J Hepatol, 2017. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.011