瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的研究结果公布(RESORCE研究)

Lancet Dec 5, 2016; DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

索拉菲尼成为晚期肝癌药物治疗的唯一标准已经快10年了,因为它对晚期肝癌患者的生存期延长不足3个月,而且只有极少比例的患者获得客观缓解(临床试验中仅有2%),所以临床医生对它的认可度并不高。但不得不承认,索拉菲尼是唯一一个被高级别证据证实有效的晚期肝癌药物。此外,索拉菲尼还克死了企图与它争夺一线治疗地位的竞争者、提高它疗效的联合用药以及作为它耐药后治疗的后续治疗。现在终于有药物冲破了这个重围,这个药物同样来自于拜耳公司,叫做瑞戈非尼(regorafenib)。一些结果前文已经提及,现在完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上。将论文通读一遍之后,重新总结如下。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

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次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。素拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

Full citation: Bruix J, et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2016 doi: S0140-6736(16)32453-9

小苏打治疗肝癌?别闹了

任何一个已发表的临床研究的结果,都值得批判性地阅读。这篇短文评价的就是最近在微信里被吵得很热的那篇碳酸氢钠(小苏打)用于肝癌介入治疗,取得神效的论文(Chao, et al. eLife 2016)。如下是我的个人看法。

​这项研究最关键问题:所评价的主要终点是残存的活性肿瘤(viable tumor residues (VTR))和客观缓解率(EASL标准),但影像学方法评估介入后的这两项指标都比较主观,何况这是非盲性的设计。

这篇论文分为两个部分,第一个部分是回顾性分析,第二部分是RCT,以下分别来讲。

第一部分的问题:

1、两组之间的不均衡,碳酸氢钠组的病人特征优于对照组,表现为胆红素较低,甲胎蛋白较低,P值在0.05附近(检验和卡方检验,P值分别为0.049和0.051),这两项指标都是常见的预后相关因素,很难说碳酸氢钠组的生存优势不受这两个指标影响。

2、对照组患者选择存在问题,回顾性的研究应采用propensity match的方法来选择对照,而不是根据研究纳入标准选择历史对照,这很容易导致偏倚。

第二部分的问题:

1、研究注册在中国的网站上,网站上显示,这是一个典型的先开始研究,再回顾性注册的RCT。

2、样本量太少,在RCT中,太小的样本量是疗效被夸大的最常见原因。

3、以残存的活性肿瘤为评价标准,碳酸氢钠组获得了巨大的优势,这个标准如前所说,是主观的影像学判读标准;但客观标准上,生存时间并没有优势,作者以对照组的患者cross over到碳酸氢钠组一笔带过,但RCT中,ITT方式分析结果才最可靠。在主要终点上获得了阳性结果,但没有次要终点支持时,需要谨慎地采信主要终点的阳性结果。

我曾经统计了肝癌领域在2015年发表的RCT(以英文文献方式发表),国外的几项研究无一例外都没有达到主要终点,但国内发表了RCT多达40余项(国内肝癌的发病占全球的一半可以解释这个巨大的数量),但国内的研究都是单中心的研究,除了北京协和医院的一项研究是阴性结果,其他的40多项居然都是阳性结果。这些单中心研究结果的可重复性,请自行判断。

如何批判性地阅读临床研究的结果,推荐近期发表在NEJM杂志上的两篇综述,均有免费全文可以下载:

1、The Primary Outcome Fails — What Next?

2、The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?

全球各地肝癌的诊疗特征比较——BRIDGE研究

Liver Int 2015:2155. DOI: 10.1111/liv.12818

这是韩国学者Park教授主持的一项全球多中心的临床调查,旨在了解全球各地初治肝癌的诊断、治疗和生存特征。调查的对象是在2005年2月至2011年6月期间的初治肝癌患者,共收集了约1.8万例肝癌患者数据。中国大陆有包括中山大学肿瘤医院在内的12家机构参与了本调查,贡献了8683例患者数据。

发病危险因素方面,北美、欧洲和日本的危险因素主要是丙肝,而中国、韩国和台湾的危险因素则为乙肝。中国乙肝相关肝癌患者的比例为77%,这个数据比我印象中低一些,我们中心的数据显示,约85%的肝癌患者中HBsAg阳性。

全球大部分地区,初诊的肝癌患者中,BCLC C期及D期占最大的比例;台湾和日本则是例外,受益于完善的肝癌筛查策略,台湾和日本的初诊患者中0-A期患者比例最高。与这个数据相对应,台湾和日本患者的首要治疗方式分别为根治性手术和酒精注射(PEI)/射频消融(RFA),而其他地区的治疗方式则是介入(TACE)。继续与之相对应,台湾和日本患者的中位生存期超过5年,而北美、韩国和欧洲的中位生存期则分别为33月、31月和24月。中国患者的中位生存率最差,不足2年(23月)。

此外,中国肝癌患者的中位肿瘤直径最大,为6.7cm,这跟我们研究所手术切除患者的中位肿瘤直径相当(约6.5cm)。其他地区的中位肿瘤直径均不超过5cm。中国的患者中位年龄是52岁,这低于其他国家,其他国家和地区都在60岁以上(韩国除外,为57岁)。

在手术切除之后的后续治疗中,在全球各地区,TACE是最常用的二线治疗(除了在欧洲,为PEI/RFA)。如此看来,TACE治疗已经成为了术后辅助/二线治疗的事实上的标准,尽管还没有确切证据显示TACE能减少复发或延长生存

BCLC C期的患者的治疗争议重重,虽然AASLD和EASL均推荐索拉菲尼作为唯一的标注治疗方案,但在现实世界中,TACE却是C期患者的首选,其次是切除。放一张图用来给AASLD/EASL打脸,下图显示的是在各期患者中,一线治疗方式的选择。

first line treatment choice

即使在西方国家,不遵守BCLC的推荐治疗方式也是常态。另外,C期患者的中位生存期超过了一年,这可能也归功于没有首先使用索拉菲尼。

 

Full citation: Park JW, et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66, 2015

PD-1抑制剂治疗肝癌,目前已知的信息

今年的 ASCO 会议上,Nivolumab(BMS 公司,商品名 Opdivo)治疗晚期肝癌的 I/II 期临床研究(即 CheckMate-040 研究)的初步结果被公布。这项研究包括两个部分,分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。目前我们已经获知了这样一些信息:

疗效方面:

  • 在剂量爬坡研究中,疾病控制率65%左右,相比较索拉菲尼大约是40%;8/46(17%)的患者肿瘤体积下降超过30%;17/46(37%)的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解,其中5位在3个月以内就可以观察到了疗效。
  • 在扩展研究中,45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%;35/214(16%)的患者可以达到客观缓解,在治疗有反应的患者中,其中大部分(29/35(82%))在3个月内可以观察到疗效。换言之,如果在治疗3个月之后,肿瘤仍然进展,可以考虑停药,放弃抗 PD-1 治疗了

两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。

乙肝相关肝癌患者中,极少部分患者出现血清 HBsAg 水平下降。抗丙肝病毒效果似乎更确切,在丙肝相关肝癌患者中,可以观察到少部分患者HCV RNA水平下降。

在扩展研究中,110/214(51.4%)的患者治疗中断,最主要的原因是疾病进展。这个数值比索拉菲尼要低,在SHARP研究中,索拉菲尼的治疗中断比例为76%。

跟PD-1治疗其他肿瘤的副作用相似,在肝癌治疗中,还出现了转氨酶、脂肪酶和淀粉酶上升。

因为目前公布的结果还比较初步,所以只能作为参考。

瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer

ASCO 2016 肝癌摘要选读 #ASCO16

最近几年的常规项目,就不废话,直奔主题了。

晚期肝癌:精氨酸降解酶作为二线治疗

多中心的3期临床研究,精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗,将精氨酸降解酶ADI-peg 20与安慰剂比较。研究一共募集了635例患者,其中多数患者索拉菲尼耐药或不能耐受,按照2:1的比例接受ADI-peg 20(18 mg/m2/week)或安慰剂治疗,研究终点方面,OS无差异(7.8 vs 7.4月,P=0.884),PFS亦无差异(2.6 vs 2.6月,P=0.075)。副作用方面,两者相似。亚组分析上出现了一些苗头,精氨酸清除大于8周的患者中位OS显著优于不超过4周的患者(12.3 vs 7.3月,P=0.0032),此外,瓜氨酸上升超过8周的患者的中位OS也显著长于不超过4周的患者(11.6 vs 3.5 月,P<0.0001)。

中期肝癌:介入基础上加用索拉菲尼不能进一步提高疗效

来自英国的多中心的3期临床研究,中期肝癌,TACE+索拉菲尼 vs TACE+安慰剂,按照1:1比例入组,计划入组412例患者,但在2015年7月的中期分析时终止了该研究。实际上,294例患者参与了本研究,这些患者来自于英国的20个中心。结果方面,在介入基础上加用索拉菲尼未能进一步提高介入的疗效:中位PFS方面,7.8 vs 7.7,P=0.85;中位OS方面,18.8 vs 19.6月。这个叫做TACE 2的研究结果与前面提到的SPACE研究结果一致。

回顾性研究:部分门脉癌栓患者积极手术依然有意义

来自日本的回顾性研究提示,对于合并门脉癌栓的部分患者,积极手术干预是有意义的。6,474名合并门脉癌栓的肝癌患者纳入了该研究,其中2,093例接受了肝切除手术, 4,381例接受了其他治疗。经过一番PSM之后,肝切除和其他治疗组分别有1,786和3,758患者纳入了分析,结果显示,肝切除组的中位OS显著较长(2.41 vs 1.38年,P< 0.001),进一步分析显示,对于癌栓累及门静脉主干的患者,手术没有额外的益处。换句话说,除了门脉主干癌栓的患者,其他患者的积极手术仍然是有意义的。

2016-06-22 更新,该研究的全文发表了出来。

晚期肝癌:nivolumab作为二线治疗

这项1-2期的CheckMate-040研究评估PD-1抑制剂nivolumab作为肝癌肝癌的二线治疗的初步疗效。研究一共募集了206例肝癌患者,其中3/4伴有肝外转移灶,7%伴有血管侵犯,64%此前接受过索拉菲尼治疗。药物的主要副作用是乏力和瘙痒,3-4级的副作用发生率14%,主要是ALT和AST升高。在可评估治疗反应的患者中,39%(68/174)的病人肿瘤负荷缩小,客观缓解率(ORR)为9%(8/91),6月生存率为69%。使用免疫组化检测肿瘤中的PD-L1表达情况,发现不管组织中是否有PD-L1的表达,都可以观察到部分患者肿瘤缓解。

晚期肝癌:索拉菲尼基础上加用阿霉素化疗不能进一步增加疗效

多中心的3期临床研究,叫做CALGB 80802 (Alliance),在募集到346例患者时进行了中期分析时,被提前终止。阿霉素的使用是60 mg/m2,每21天使用一次。疗效方面,索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好,中位OS:9.3 vs 10.5月;中位PFS:3.6 vs 3.2月。联合用药组副3-4级的血液学副作用更多,37.8% vs 8.1%;非血液学副作用相似。

晚期肝癌:生长抑素类似物作为二线治疗观察到一些疗效

2期临床研究。SOM230是一个生长抑素类似物,比奥曲肽有更强的受体亲和能力。因为40-50%的肝癌表达生长抑素受体,因此值得评估SOM230的疗效。研究募集了26例患者,他们中多数曾经接受过多种治疗,68%接受过索拉菲尼治疗,药物使用方式是60 mg 肌注,每28天使用一次。初步的结果方面,疾病控制率DCR为26%,肿瘤进展时间介于1月至14月以上,在轻度缓解(minor response)和疾病稳定的患者中,可以观察到血清IGF-1的下降,下降幅度介于2.6-16倍。

早期肝癌的局部治疗:冷循环微波与射频消融疗效相似

单中心的3期研究,来自北京301医院。研究募集了403例肝癌患者,按照1:1的比例接受冷循环微波治疗(cooled-probe microwave ablation)或者射频消融治疗,局部肿瘤进展率方面,冷循环治疗有一些不显著的优势(5年局部进展率11.4% vs 19.7%,P=0.11),两组患者总体生存相似(5年,67.3% vs 72.7%,P=0.91)。5年肝内转移率和肝外转移率亦无统计学差异。

中晚期肝癌:介入治疗后使用地塞米松可提高疗效,降低副作用

日本千叶大学的单中心研究,评价介入治疗术后加用地塞米松的疗效。在介入治疗后的前3天内给药,治疗组分别予以20 mg、8 mg和8 mg的地塞米松静脉注射,对照组则给予生理盐水注射。此外,两组患者在第1天均使用了格拉司琼镇吐治疗。119例患者接受了1:1比例的随机分组。很怪异的结果是(这点很难解释),地塞米松组患者肿瘤完全缓解率更高(47.5% vs 10.2%,P < 0.001);副作用方面,在介入后5天内的发热(28.8% vs 72.9%)、恶心和呕吐(27.1% vs 47.5%)、缺氧(低氧血症?33.9% vs 47.5%)在地塞米松组均显著低于对照组。


附上一个胆囊癌的研究:

无法切除的胆囊癌:吉西他滨基础上加用奥沙利铂或顺铂疗效相似

单中心的3期研究,在晚期/无法切除的胆囊癌中比较两种化疗方案的疗效,分别是mGEMOX和GemCis。两种方案的每个周期中,d1和d8均给药,而且两次给药相同,都包括铂类和吉西他滨。研究一共募集了243例患者,按照1:1的比例进行分配患者。两组患者接受的中位化疗周期数都是4,分别有33.4%和25.8%的患者完成了化疗方案。OS方面,9 vs 8月(P=0.152),PFS方面,6 vs 4.5月(P=0.12),生存超过1年的患者的比例 29.4% vs 18.5%(P=0.442)。客观缓解率 23.5% vs 22.6%。这些结果提示,6个周期的mGEMOX化疗效果与8个周期的GemCis相似,至于选择何种治疗,都可以。