晚期肝癌的新的尝试:selumetinib和deferoxamine

J Clin Oncol 2011:2350 DOI: 10.1200/jco.2010.33.9432

因为有一半左右的肝癌组织有RAF/MEK/ERK通路的活化,故而了解selumetinib这个MEK酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用听起来有理有据。来自美国北卡大学的学者在晚期肝癌患者做了selumetinib的II期临床试验。与晚期肝癌多数的临床试验一样,在中期分析时发现疗效很一般,他们不得不终止了这个II期临床试验。

共有19名没有接受过全身治疗的晚期肝癌患者纳入本研究,其中大多数是丙肝或乙肝相关肝癌、Child-Pugh A级的肝硬化患者。Selumetinib使用的剂量是100 mg,每天两次。尽管副作用可以接受,也可以观察到在肿瘤组织ERK的磷酸化被抑制,但无一患者观察到影像学的缓解,中位进展时间只有8周。基于这些结果,作者认为selumetinib在晚期肝癌的治疗价值有限,终止了试验。在JCO杂志上同期刊出的该药物在转移性胆管癌的II期临床试验的结果却多少让人看到点儿希望(J Clin Oncol 2011:2357, DOI: 10.1200/jco.2010.33.9473)。

完整题录: O’Neil BH et al: Phase II Study of the Mitogen-Activated Protein Kinase 1/2 Inhibitor Selumetinib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol 2011, 29(17):2357-63

updated, 2011-8-16, 有点乌龙了,这个研究结果其实在6月的一篇日志介绍过。

N Engl J Med 2011:576 DOI: 10.1056/NEJMc1105726

Deferoxamine(去铁胺)是一种铁螯合剂,Yamasaki等以前的动物实验发现它可以保护肝脏不受损伤和抑制癌变。作者试验性的将这个药物用于晚期肝癌患者的治疗。研究纳入了10名晚期肝癌患者,其中7名是丙肝相关肝癌,Child-Pugh B和C的患者共7名。通过动脉灌注的方式给药,隔天一次,10~80 mg/kg体重,平均每名患者接受过27次治疗。在这10名患者中,两名获得部分缓解,3名疾病稳定,其中一例原发瘤和肺转移消失。部分缓解的患者AFP等标志物都发生了下降。基于这个小型的临床探索,作者认为deferoxamine值得更广泛的临床研究,尤其在肝功能不好的晚期肝癌患者,以作为索拉非尼的补充。

完整题录: Yamasaki T et al: Deferoxamine for advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2011, 365:576-578.

[快报]舒尼替尼在晚期肝癌的III期临床试验被终止

其实不能算快报了,新闻来源(PharmaLive)是4月22日的,只是我今天第一次听到这个消息。

辉瑞于4月22日终止了SUN 1170 III期临床试验(NCT00699374),该临床试验前面也有所讨论,就是尼替尼(我喜欢称之为“尼替尼”)与索拉非尼在晚期肝癌的疗效和安全性对比。索拉非尼(sorafenib,Nexavar,多吉美)是拜耳公司已经上市的药物,晚期肝癌是其适应证之一。舒尼替尼(sunitinib,Sutent,索坦)是辉瑞公司已经上市的药物,主要适应证是胃肠道间质瘤(GIST)的二线治疗和晚期或转移性肾癌,辉瑞公司的这个临床试验的初衷就是让舒尼替尼能在晚期肝癌治疗上也分一杯羹,现在的结果看,很难。在来源的这个报道里,终止临床试验的依据是第三方的数据监测委员会的分析,因为相比较索拉非尼而言,舒尼替尼不争气的带来了更多的副作用。尽管从患者的生存看,两者的疗效还难分伯仲。又见AP的报道,接受舒尼替尼治疗的病人的生存期要比接受索拉非尼的病人来的短(2010-5-10根据“洋葱头”的提醒更新,见本文评论)。好可怜。。。

舒尼替尼的两个II期临床试验(来自JCO | 来自Lancet Oncol)在本blog也已经做了较为详尽的介绍。舒尼替尼在GIST和肾癌的用量是50mg qd(4周用药/2周休息),但肝癌病人大多肝功能下降,耐受力低,基于两个II期临床试验,在这个III期临床试验中将药物剂量降至3/4 (37.5 mg qd),但没有停药间期。这样子的剂量晚期肝癌患者也耐受不了,真是让人沮丧。

这样子的结果我也有些失望。我估计除了拜尔公司,业界、患者和研究者、临床医生都挺失望的。下面还能怎么弄?考虑作为索拉非尼的二线治疗?与化疗药联用?也没心思去看他们登记在ClinicalTrials上的其他临床试验了。

主要消息来源:PharmaLive

精氨酸脱亚氨酶:晚期肝癌有希望的额外选择

J Clin Oncol March 29, 2010;  DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7765

来自于M.D. Anderson Cancer Center的Curley SA主持的II期临床试验结果。我们知道,基于两个成功的III期临床试验,索拉非尼(sorafenib)已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,随后的苏尼替尼(sunitinib)等其他相似作用机理的受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物也高歌猛进,试图在晚期肝癌的治疗选择上分一杯羹。而这个II期临床试验检验的是另一个作用机理完全不同的靶向药物,叫做精氨酸脱亚氨酶(rginine deiminase, ADI),有些悬乎。这个药物基于的原理是,精氨酸是人体的非必须氨基酸,但肝细胞癌是精氨酸营养缺陷的,依赖于机体其他组织合成精氨酸的供给。通过这个脱亚氨酶,可以将精氨酸转换成瓜氨酸,减少对肿瘤细胞的供应,则可以把肝癌细胞给饿坏了。而因为ADI是高度致敏的,将这个酶接上聚乙二醇(PEG)则可以降低人体的致敏性,从而使患者耐受。值得一提的是,聚乙二醇是个神奇的东西,它与疏水性分子结合后的产物可用作非离子表面活性剂,用于修饰药物蛋白,从而保护药物分子延长其作用半衰期(via Wikipedia)。基于这个原理,PEG接上了干扰素α-2a后就形成了长效干扰素派罗欣了。

其实单纯的II期临床试验的结果,在我读来比较乏味,因为缺乏对照,很难评估药物的疗效(当然这不是II期临床试验主要目的)。肝癌患者高度的异质性,自然病程不仅仅决定于肿瘤进展,很大程度上还受患者的肝功能代偿状况影响,所以取历史对照也很困难。本研究纳入的是不能切除和发生转移的肝癌患者,大部分是HCV感染(73.8%),肝功能Child-Pugh评分为A(81.3%)和BCLC C期(97.5%)的患者,这些患者的中位生存期为11.4月。如果取历史对照,这个结果应该算满意的。这个研究的患者选择与索拉非尼的欧美地区研究比较类似,甚至于肝功能和BCLC分期更差,但是中位生存期在数值还要长一些(索拉非尼和对照组的中位生存时间分别为10.7和7.9个月)。其实在他们04年报道的I/II期临床试验结果(J Clin Oncol 2004;22(10):1815-22)更让人振奋。19名不能切除的不能切除的肝癌患者参与了那个试验,根据RECIST标准,2名完全缓解,7名部分缓解,7名肿瘤稳定。

试验结果基于无对照、不足80名患者的II期临床试验,当然不能盲目乐观,作者也不是那么高调,看他们的讨论,说正在考虑III期临床试验,也不是跟索拉非尼头对头的拼,而是联合用药。到ClinicalTrial.gov看了一下,还没看到这个药物的III期临床试验的注册。

updated, 2010-4-11, 根据老师的指点,增加了AKI治疗的历史回顾。

肝癌会议两三事

记录第12届参加肝癌会议的一些事情,主要是大会论文集错误比较多,拜耳公司发放了一些有用的资料,辉瑞公司高调赞助了这个会议,对他们的苏尼替尼在肝癌的III期临床试验信心很足的样子。

在上一个日志里说过,对这个会议本身没有什么好说的,不过还是要回顾一下其中两三事。

首先是大会论文集的错误比较多,主要在排版上。我不知道是不是习惯上,很少有人翻会议论文集,于是主办方就可以把这个东西弄得挺糙。纸质和印刷没有问题,就是排版上一些错误。大体翻了一下,有如下发现:第一页大会日程里顾健人院士的“健”字弄错了,在摘要目录里,又写对了;目录里一个作者的名字紧接在标题后,跟其他作者分开了;有一篇摘要重复了一遍,翻到正文,在正文里这个摘要居然连续印了两遍;另外还有个摘要正文被重复了一遍,除了标题不同,作者和摘要内容完全相同。挑刺到此结束。

拜耳公司(Bayer)做了几件像样的事情
1把“肝癌临床试验设计指南” (JNCI 2008;100:698, DOI: 10.1093/jnci/djn134)和发表在Oncogene上的一篇肝癌诊疗进展(Oncogene 2006;25:3848, DOI: 10.1038/sj.onc.1209548)翻译成中文,在会场分发。两个综述都是出自BCLC组织,第一作者分别是Llovet(前面一篇日志曾经描述过他)和Bruix,虽然我对JNCI 08一文提出的以recurrence-free probability替代disease-free survival的说法有颇多微词,但是这一篇指南性的综述还是值得一读的。为什么要使用BCLC分期来帮助临床试验的患者分层,为什么终点要选用患者的生存时间等重要问题,说的有理有据。Oncogene 06一文,我没有读过,不过我觉得现在已经不值得再读了,已经是3年以前的综述了。而且学校没有买Oncogene的权限。
2做了一个《肝脏肿瘤临床手册》,很实用,内容包括肝脏解剖、肝癌自然病程、筛查手段、分期方法、AASLD治疗选择树、Child-Pugh分级、ECOG评分和其他组织的治疗选择树等等。当然少不了介绍一番索拉非尼的研究结果及适应证等等,不过我觉得,这些是可以接受的。
3在展台上发放09年新弄出来的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》,在网上找到的几个版本都不全,拿了一份,大体的看了看,应该是完整版本的。尽管在循证医学的证据可靠性分级里,专家意见的可靠性几乎最低,但是这个专家共识,其实来自AASLD、NCCN等指南的综合,还是可信的。但是可悲的是,这些指南产生的源头,大多来自欧美、日本、台湾等地人群的随机对照试验结果。

另一件事是,辉瑞公司(Pfizer)对他们的苏尼替尼(索坦,sunitinib)信心十足。苏尼替尼跟索拉非尼一样,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,两者靶点覆盖很相似。苏尼替尼已经抢占了肾细胞癌的一线治疗,索拉非尼有些忿忿。不过在肝癌上,索拉非尼已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,苏尼替尼的III期临床试验不得不以它作为对照组(而不是安慰剂),做头对头的临床试验。因为机制相似,胜出的希望就很低;差别只是些微的,在统计学上把这个微小的差别显露来,就需要很大的病例量。因而,这个在晚期肝癌上III期临床试验规模空前,计划募集1200个患者。我对这个试验结果不抱太大希望,不过辉瑞倒是很高调,他们作为主要赞助商赞助了这个肝癌专业的会议,要知道他们到目前为止,在肝癌患者身上可能一个子儿都还没赚到。他们还组织开了一个苏尼替尼的卫星会议,主讲陈敏山教授要“分享一些苏尼替尼的临床研究数据”,我很感兴趣。不过比较失望,除了回顾了一下JCOLancet Oncol上今年发表的两个II期临床研究结果外,提供了微乎其微的额外信息:中国区在这个III期临床试验中已经募集了204名患者,他们中心(中山大学肿瘤医院)募集了12个病例,然后就是其中接受苏尼替尼治疗的4名患者的病例分析。

update 2009-10-12, 丁香园提供“原发性肝癌规范化诊治专家共识(2009)”的全文下载,见这个页面

昨晚躺在床上在palm上写的提纲其实还有些别的内容,不过本文篇幅已经够长了,还有的内容也是抱怨和批评,多说无益。

最后要感谢一下志愿者,在大会结束开始前一天,有个小伙在沈阳桃仙机场接待我们,带我们去乘坐去会场的大巴;在大会结束后一天,他又出现在我们住的宾馆,组织我们去乘坐返回机场的大巴。

肝外转移的肝癌患者对索拉非尼治疗反应有限

Cancer 2009;115:428      DOI: 10.1002/cncr.24029

一篇优秀的II期临床试验可以给我们提供很多信息,这一个应该算是。在sorafenib的III期临床试验的结果已经分别发在NEJM(欧美患者为主)和Lancet Oncol(亚太地区患者)之后,再发表这个药物的II期临床实验结果就显得不那么重要了。但这个约定俗成的经验不适用于这篇Cancer,尽管这个ACS的会刊的IF看起来并不太重要。

Sorafenib的III期临床实验的结果,在其中有肝外转移(主要是肺转移)的亚组的结果一直让我耿耿于怀,无论在NEJM上的那个还是在Lancet Oncol上的那篇,药物在这个亚组上都没有显示出降低的死亡危险度。尽管有下降的趋势,HR分别为0.85和0.82,但是置信区间非常的大。两个亚组的患者总数并不少,分别为309和155,但是均为出现统计学差异,为此,我曾经用土办法做过简单的meta分析,但是遗憾的是,一样没有阳性结果。现在这篇Cancer告诉我,这部分患者的确收益较少,而评价的终点是CR+PR+SD。

回到抗血管生成治疗本身上来。除了在肾细胞癌和肝细胞癌上,在小细胞肺癌、结肠癌等,抗血管生成治疗均是以与化疗药物联用的形式出现的,这就意味了,单用可能尝试过,但是没有临床可接受的意义。因此,我的感觉是,肝癌一旦发生了肝外转移,我们不应当把它看做是一个肝癌来治。如果转移到肺,还是把它看成是一个具有肝癌特征的肺癌也许会有益。