半世纪以来肝癌诊疗的主要进展

ASCO(美国临床肿瘤研究学会)每年年末都会总结该年度癌症研究进展(Clinical Cancer Advances),今年的主要进展跟肝癌完全无关,这也算是意料之中的事情。但循着这个报告翻到了ASCO旗下的一个有趣的网站 CancerProgress.net,主要在于向公众分享肿瘤的临床诊疗进展。于是把肝癌的部分摘要翻译出来,回顾的起始点是上世纪60年代,虽然不够久远,但说实在的,在这之前值得称道的进展几乎可以忽略不计。

需要额外说明的是,这是从美国的角度来评估每项临床进展的重要性,难免有所偏颇。另外,本人在文中做了一些注解,恕不另行标注。

image

  • 1960年代早期 乙肝病毒——肝癌的主要元凶被发现

Baruch Blumberg团队首次从血液中分离出了乙肝病毒,而这个病毒一直被怀疑是肝癌的致病因素,在其后的数十年中,两者关系的终于被确立。值得补充的是,尽管Blumberg还发明了乙肝的诊断方法和乙肝疫苗,但他于1976年获得诺贝尔生理学与医学奖的主要成就却是发现了朊病毒(库鲁病的致病病原体)。

  • 1957-1970 部分肝部分手术

在1957年,法国学者 Henri Bismuth 首次对肝脏解剖进行了完整描述,其中包括肝脏的8个功能分段,并沿用至今。该发现直接促成了肝癌的手术治疗方式的出现。随着对肝内解剖的进一步精确了解,在此后的二十年中,外科医生得以安全地对特定的肝段和亚肝叶做切除,相关手术方式使得很多病人获得了根治性手术的机会。

  • 1963 肝移植手术

Thomas Starzl 首次开展了肝移植手术,最初接受肝移植的3名患者中的1例是肝癌患者。尽管最初的这些患者只能在术后生存不超过1个月,但该术式在后来的数十年中被持续改进。到1990年代,肝移植已经成为某些肝癌患者的标准治疗手段之一,这些病人的生存期获得数年的延长,甚至获得了肝癌根治。

  • 1964 评估肝功能的手段

许多罹患肝癌的病人同时并发肝硬化,肝硬化常常是大量饮酒(或慢性肝炎)所致的肝组织瘢痕化,从而影响肝功能。在1964年,研究者第一次使用有效的方法来评估肝脏的工作状态,这很大程度上决定了肝癌的治疗方式。此后该方式得到了进一步修正,现在被称作Child-Pugh评分系统的方法在1970年代被最终建立。这个系统现在临床上仍然在用,评估因素包括3个特定的血液检查指标、腹水和患者的认知功能。

  • 1965 放射性同位素治疗不能切除的肝癌

研究者首次报道使用 Y90 放射性同位素治疗不能切除的肝癌,在这之前,这部分病人没有有效的治疗供选择。Y90 与玻璃或树脂珠子连接形成了微球,将微球种植在肝脏内,对肿瘤和周围组织提供放射性的治疗,从而缩小肿瘤或延缓肿瘤进展。如今,Y90治疗局限于部分肝癌患者,例如肿瘤侵犯临近大血管的轻度肝硬化患者。

  • 1975 首次发现对肝癌有效的化疗药物

对于晚期肝癌患者,研究者首次报道单用阿霉素可获得临床反应。这个研究的结果不能被其他团队所重复,所以发表之后引发了大量争论。但阿霉素还是成为了可接受的标准治疗,但是一致的意见还在于,肝癌还需要更有效的治疗方式。

  • 1970年代后期 丙肝病毒的沉默流行导致肝癌病例增多

主要是因为丙肝病毒的流行,1970年代后期至1990年代前期期间美国肝癌的新发病例翻了一番,而丙肝病毒本身在1980年代才被发现。这些肝癌病例中的多数是因为在1960至1970年代期间感染了丙肝病毒。他们中的很多人因为静脉药物的使用、输血和其他医源性的暴露而感染,而这样的“沉默流行”直到1992年后的全球性的警示和广泛的血液筛查才得以终止。丙型肝炎之所以被称作“沉默流行”是因为他很少引起临床症状和体征,直到出现严重的肝损伤发生。如今,据估计,美国肝癌中的一半因为丙肝病毒感染所致,但如果能早期治疗,如今丙肝病毒的感染可以认为能获得根治。全球范围内,丙肝病毒的感染与肝癌的关系更加严重,部分因为某些地区没有健全的卫生系统,在这些地方不能对丙肝进行筛查和治疗。

  • 1981 第一个癌症预防疫苗出现:乙肝疫苗

FDA批准了预防乙肝病毒感染的疫苗,乙肝病毒本身是肝癌的主要病因之一;1991年,美国开始对所有儿童常规接种乙肝疫苗;2007年,15周岁以下的儿童急性乙肝的发病率下降幅度高达98%。

疫苗的作用在世界上其他国家还没有这样成功,特别是在亚洲部分地区,而这些地区乙肝病毒广泛流行。世界范围内,慢性乙肝病毒感染还是一半左右的肝癌的诱发因素。随着时间发展,对那些儿童时期接受过疫苗接种的成年人而言,常规疫苗接种可以预期降低美国和全球的肝癌的发病。

  • 1983 消融治疗用于治疗不能手术的肝癌

一种叫做肿瘤消融的新技术可以帮助缩小肿瘤,对某些病例而言,甚至可以摧毁整个肿瘤,而这些患者因为肿瘤的位置和其他因素等,本不适合接受手术治疗。对于某些患者而言,这种方法使患者避免大的肝脏手术。使用该技术,外科医生在影像设备的引导下,患者静坐时,将抗肿瘤治疗直接引入到肿瘤内部。最初,医生使用酒精来消融,酒精可引起肿瘤细胞的脱水从而杀死肿瘤细胞。十年后,射频消融得以发明,通过使用热和高强度的射频波的作用下摧毁肿瘤。从此之后,射频消融成为了一个标准治疗方式。

  • 1996 肝移植的进展使部分患者获得长期生存

尽管长期以来一直被质疑,研究者最终证实肝移植可以作为某些伴肝硬化的肝癌的有效治疗方式,85%以上的患者可以在肝移植后生存至少4年。肝癌肝移植的选择标准基于肿瘤大小、肿瘤个数和其他因素,这使得很多患者后来收益。

  • 1998 肥胖跟肝癌发病建立联系

研究者开始,非酒精性脂肪肝炎(NASH)与肝癌风险增加有关。因为肥胖和糖尿病,NASH可引发炎症和脂肪在肝脏内的沉积。高达95%的致命性肥胖和2型糖尿病患者具有NASH病变。一项研究发现,在美国,约10%肝癌由NASH引起。这些发现提出了新的预防肝癌的方式,亦即通过调节饮食、运动和控制糖尿病减少肝癌发病。

  • 2002 肝癌的关键分子通路为治疗带来曙光

研究者发现了控制肝癌细胞生长和发生的遗传通路。这些发现提示,肝癌是多个信号通路被破坏的结果,肝癌因此在遗传学上具有异质性。这些研究解释了为什么过去的多年来发展基因打靶治疗如此具有挑战,但同时给研究者提供了许多潜在值得探索的治疗靶点。

  • 2002 化疗栓塞改善某些患者的生存

不同于其他器官多由一路血供供血,肝脏有两路血供。因为未知的原因,肿瘤仅仅在动脉下游(即肝动脉)出现,并借助动脉的血供来生长。医生们长期以来一直争论,是否临时阻止或栓塞这些动脉可以饿死肿瘤从而改善患者生存。2002年的两个研究表明,反复(每2-6个月一次)向肝癌的供血动脉中注射化疗药物阿霉素和栓塞剂可以提高一部分病人的生存期。而这些病人的肿瘤本无法手术切除。然而,有些研究者还是对该方法存在争议,他们质疑该方法的整体影响。

  • 2003 肥胖被指出引起了多种肿瘤所致的死亡

一个重要的大型前瞻性分析包括了近100万名美国人,该报告发现,肥胖对于美国癌症相关死亡的贡献达20%。肥胖与肝癌等其他肿瘤引起的死亡风险增加相关。研究者也预计,如果美国人口可以保持健康的体重,每年9万例癌症相关的死亡可以被预防。因为肥胖变得越发流行,研究预计癌症及其他疾病引起的死亡将同样要上升。

  • 2007 第一个对肝癌有效的靶向药物

一个大型的临床试验发现,索拉非尼可以延长晚期不能切除肝癌患者的生存期。这在近20年来是头一遭。索拉非尼是第一个被证实有效的药物并迅速成为标准治疗方式,该药物在2007年被FDA批准。

  • 2008 进一步优化的肝癌肝移植标准使长期生存成为可能

肝癌肝移植的标准进一步的得以细化,从而指导临床医生选择最合适的病人接受肝移植。该标准基于肿瘤的大小、播散和肿瘤对既往治疗的反应。在一个研究中,90%符合该标准的患者在移植术后可以生存4年以上或更长。

  • 2012 推荐常规丙肝筛查

美国CDC推荐在baby bomer期间(出生于1945年至1965年间)出生的人群应接受丙肝病毒的筛查,因为这群人的丙肝病毒引起的死亡率是其他人群的5倍左右。丙肝的早期诊断是至关重要的,因为病毒感染发现越晚,患者的肝病(包括肝癌和肝硬化)就越严重,。

 

via http://www.cancerprogress.net/timeline.html

[快报]ASCO 2012:来自中国肝癌研究者的声音

尿素软膏可预防索拉非尼的手足皮肤反应

http://abstract.asco.org/AbstView_114_97226.html

这是一个多中心II期临床试验,第一作者是复旦大学附属中山医院肝癌研究所的任正刚教授。

试验募集了868名接受索拉非尼治疗的肝癌患者,患者被随机分为两组,治疗组接受尿素软膏预防性治疗,对照组接受医师的经验治疗(但不包括尿素软膏),两组患者数分别为439和432人。12周后,尿素软膏预防组的手足皮肤反应显著低于对照组(56.0% vs 73.6%,P < 0.0001),并且对于较为严重(不低于2级)的手足皮肤反应的发生率在尿素软膏组也较低,但无统计学差异(21.9% vs 29.2%,P = 0.1638)。此外,尿素软膏还可以推迟手足皮肤反应出现的时间,两组患者出现第一次皮肤反应的中位时间分别为84天和34天(P  < 0.001)。

Full citation: Ren Z, et al: A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand-foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4008)

START亚组分析:接受介入+索拉非尼联合治疗,中国患者疗效似乎更好

http://abstract.asco.org/AbstView_114_93045.html

这也是一个多中心的临床试验,是“亚洲TACE+索拉非尼肝癌研究(START)”的中国区亚组分析。第一作者是第四军医大学附属西京医院的韩国宏教授。

作者说,在ILCA 2011会议上,START的结果已经部分公布了,结果挺不错,晚期肝癌患者接受TACE(如下简称“介入”)+索拉非尼治疗可获得9.3月的中位无进展生存时间;而在当时,以为随访时间不够,患者的中位生存时间还未随访到。这是整个亚洲地区的试验结果。

简言之,START试验治疗方式是:使用碘油+阿霉素行介入治疗,每6-8周治疗一次;在首次介入后开始口服索拉非尼治疗,此后在每次TACE治疗前后的3天暂时中断用药。使用mRECIST标准来评估肿瘤治疗反应。共64名不能切除的中国肝癌患者纳入了这个分析,其中绝大部分(94.9%)合并乙肝病毒感染,患者接受治疗的中位时间持续6.4个月。分析发现,肿瘤进展的中位时间是10.6个月(略好于整个亚洲地区的9.3月),中位生存时间为16.5月。肿瘤反应率为44.3%,11.5%的患者出现肿瘤进展。这些结果看起来不错。

Full citation: Han G, et al: Evaluation of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) plus sorafenib in Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A subgroup analysis of START trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14605)

强化化疗免疫治疗

http://abstract.asco.org/AbstView_114_99404.html

第一作者是来自于山东保法肿瘤治疗组/济南保法肿瘤医院(直译)的于保法院长。

自体细胞免疫治疗在前列腺癌的治疗取得了可喜的结果,作者受启发,在晚期肝癌尝试这个治疗方式。作者比较了强化的化疗免疫治疗(注射药物包括氧化剂、细胞毒性药物和半抗原)的瘤内注射(简称IMCIT)与单纯的化疗药物瘤内注射的疗效差别。研究募集了447名晚期肝癌患者,并比较两组患者的生存率。

研究发现,不管患者带有单个还是多个肿瘤(这里作者用词可能有误“mutable”应为“multiple”),与单纯化疗药物瘤内注射组相比,IMCIT组可获得更好的半年和一年生存率。这个结果看起来不错,但在这个结果基础上,作者不恰当地获得了一些结论,如称该治疗是安全、成本效益比良好、副作用较小且生活治疗更优(都没有数据支持)。

吐槽点还不只如此,例如结果部分,作者描述了一系列推测的肿瘤内的反应,例如肿瘤凝固,缓慢释放药物,肿瘤细胞被杀死释放自体肿瘤抗原,从而诱发免疫反应等等。总而言之,这个摘要本身的科学性实在是不敢恭维。

Full citation: Zhang B, et al: Intensity modulation of chemoimmunotherapy for late stages of liver carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14716)

RSF-1因子的预后价值

http://abstract.asco.org/AbstView_114_96153.html

这不是一个临床试验,但却是一个临床研究。第一作者为复旦大学附属中山医院肝癌研究所的徐泱博士。

RSF-1是remodeling and spacing factor 1的全称,又名HBXAP。在多种实体肿瘤中,该因子均呈过表达状态,并且具有一定的预后价值。在本研究中,作者便是研究该因子在肝癌进展中的作用。

对包括254名手术切除肝癌标本的组织芯片进行免疫组化染色,作者发现RSF-1高表的患者术后复发率较高,且RSF-1的表达与MMP9的表达和乙肝病毒感染状态相关。体外实验还发现,RSF-1的表达可以促进肝癌细胞的增殖和侵袭,且可调节肝癌细胞的MMP9表达。

Full citation: Xu Y, et al: RSF-1/HBXAP to predict prognosis in HBV-related hepatocellular carcinoma patients after curative resection. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14538)

2011年度临床癌症研究进展

美国临床肿瘤学会(ASCO)如期的发布了今年的Clinical Cancer Advances 2011,这里做完整的翻译出主top5的研究进展,并增加主要的文献出处。

1、III期临床试验发现,与化疗相比,vemurafenib(Zelboraf)可以提高晚期黑色素瘤的生存率。vemurafenib是一种分子靶向治疗药物,靶点是BRAF基因,而黑色素瘤常伴有该基因的突变。(N Engl J Med 2010

2、针对5万余名以前或目前的重度吸烟者的全国性筛查发现,与胸部X光片相比,每年进行一次、连续检查3年的胸部低剂量CT可以显著降低肺癌死亡率,下降幅度为20%。(N Engl J Med 2011

如下两个是FDA批准了两种难治性癌症的治疗手段

3、基于两个II期临床试验,Crizotinib(Xalkori)被批准用于伴ALK基因特异性突变的晚期非小细胞肺癌患者。这两个II期临床中的一个显示,治疗可使50%的患者肿瘤完全或部分缩小(中位时间10个月);另一个显示,61%的患者可获得客观治疗反应(中位时间12个月)。(更多内容见CancerNetwork

4、III期临床试验显示在标准化疗药物dacarbazine的基础上,Ipilimumab(Yervoy)联用可进一步延长转移性黑色素瘤患者的生存期,延长时间为两个月。Ipilimumab是一种免疫治疗,主要通过激活机体的T细胞而起效,该药物被批准用于未接受过治疗的转移性黑色素瘤。(N Engl J Med 2011

5、在芳香化酶抑制剂预防初发乳腺癌方面,获得了第一个决定性证据,exemestane(Aromasin)成为了乳腺癌高危的绝经期妇女的预防性手段。(ASCO 2011

Via ASCO官网网站

2008年ASCO的临床肿瘤研究进展

DOI: 10.1200/JCO.2008.21.2134
这是ASCO出的第4个年度CCA,网站上可以提供免费全文。

看了一遍,做了个读书笔记,干脆就贴过来好了。
肿瘤临床研究在08年的进展,包括32个重要进展,其中12个被编辑推荐为主要进展:
1) Gemcitabine在胰腺癌的辅助治疗可以减少术后的复发,增加生存率;
2) Cetuximab与原来的化疗联用,可以提高EGFR高表达的NSCLC患者的生存率;
3) Bendamustine(这是什么?)可以进一步提高慢性淋巴细胞性白血病的根治率;
4) Avastin在转移性乳腺癌的新用法,被FDA批准与化疗联用,尤其在HER-2阴性的患者;
5) 乳腺癌患者的激素治疗需要持续至少5年,可以减少复发率;
6) 唑来膦酸减少早期乳腺癌术后的复发率:与内分泌治疗的合用机理,除了减少内分泌治疗带来的骨质疏松,与抗MΦ治疗有关吗?
7) 派罗欣用于预防黑色素瘤术后的复发:这个III期临床实验是如何获得资助的?
8 ) KRAS状态与CRC患者接受化疗的敏感性的关联;
9) 口服避孕药可以降低卵巢癌的发病率:meta分析的结果;
10) HPV与口腔癌的关系:HPV的流行可能跟oral sex有关,HPV疫苗使用的另一个适应人群?
11) 未来肿瘤医生的短缺;
12) 儿童肿瘤患者的长期生存者的心脏发育问题:值得注重肿瘤治疗过程中出现的发育不良。
对政策制定者的两个推荐:一个是增加肿瘤研究的投入,本文开篇也在呼吁这个,08年真的很灰暗,连续4年虽然肿瘤研究的资助综述没有下降,但是这些资金的购买力其实在逐渐下降,见文中的fig 1;另一个是,减少患者参加临床试验的门槛。
其他几个比较感兴趣的观点:
1) 维生素D的缺乏在乳腺癌患者的普遍性,且与肿瘤分期有关,治疗的预后亦相关;
2) 检测乳腺癌循环肿瘤细胞的EGFR在治疗过程中的突变,以调整治疗;
3) 肝癌在美国疾病谱中的地位:发病率、死亡率(第7)和预后(差的仅次于胰腺癌,5y%仅为11%):结果基于ACS的Cancer Facts and Figures 2008(在Google上面搜索一下可轻松拿到免费全文);
4) FDA在过去的两年里批准的抗肿瘤药物汇总,其中sorafenib这个明星被批准的具体时间是2007年11月16日;
5) 针刺治疗可以减少头颈部肿瘤术后的疼痛和口渴:可惜是基于ASCO年会的一个摘要。