ASCO GI 2021 肝癌摘要选读 #GI21

毫无悬念,今年的 ASCO GI 会议继续在线上召开,也省得全球各地的医生跑到美国去开会。本周一会议的摘要公布了出来,照例我挑选了一些感兴趣的研究做了总结。

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肝细胞癌

晚期肝癌的药物治疗

IMbrave150: Updated overall survival (OS) data from a global, randomized, open-label phase III study of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) versus sorafenib (sor) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) (#267)

这是对 IMbrave150 研究的进一步随访的结果。我们知道,与索拉非尼对比,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(T+A 组合)治疗显著延长了患者 OS,且 HR 小于 0.6,但因为报道时 T+A 组的中位 OS 未达到。现在, T+A 组的 mOS 数据终于公布,那就是 19.2 月;另外,T+A 组与索拉非尼相比,生存优势缩小了,HR 值从 0.58 上升至 0.66(越低越好)。ORR 则稍有上升,从 27 % 上升至 30% (RECIST v1.1标准)。罗氏的新闻稿同时公布了中国地区的 mOS 数据达到了 24 月。尽管不同研究的 OS 数据不可以直接比较,但晚期肝癌患者的 mOS 达到了 20 个月左右,还是值得一提的,这算是一个里程碑的数字。另外,KEYNOTE-524 研究显示,接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者,mOS 也达到了 20.4 月。

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Clinical outcomes with multikinase inhibitors after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma: A multinational, multicenter retrospective study(#272)

T+A 组合已经获批不可切除肝癌的一线治疗,但进展后的二线治疗如何选择没有明确的数据支持,一般认为,原来的一线药物(索拉非尼和仑伐替尼)这时候可以作为 T+A 的二线治疗。这项回顾性研究评估了将 TKI 作为二线治疗的研究结果,分别有 29 和 19 例的患者接受了索拉非尼和仑伐替尼治疗。PFS 方面,仑伐替尼显著优于索拉非尼(6.1 vs. 2.5 月,P=0.004),而两者的中位生存期则没有统计学差异(16.6 vs. 11.2 月,P=0.347)。这两个数据跟 REFLECT 研究的结果差不多,就是仑伐替尼相比较索拉非尼在 PFS 方面优势明显,在 OS 方面则优势不明显。 临床实践中,我们会选择仑伐替尼联合 T 药(如果有 T 药继续赠药的话),或者选择一个 PD-1 抗体来作为仑伐替尼的搭配。

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Results of a phase Ib study of regorafenib (REG) 80 mg/day plus pembrolizumab (PEMBRO) for first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC)(#323)

完整剂量的瑞戈非尼的毒性相对较强,RESORCE 研究的讨巧之处是入组了对索拉非尼可以耐受的患者,所以临床试验中的患者对完整剂量(160 mg/d)的瑞戈非尼耐受性相对较好,而实际临床应用过程中,很少可以看到能耐受这么高剂量的患者。这项研究直接将瑞戈非尼的剂量下降至 80 mg/d,与帕博利珠单抗联用,用于晚期肝癌的一线治疗。一共入组了 16 例患者,≥G3 AE 发生率为 50%,但 ORR 也下降到了 15%。这个 ORR 的水平跟帕博利珠单抗单独使用差不多了。也许,瑞戈非尼也不太适合跟免疫检查点抑制剂联用。

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Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors(#330)

在 PD-1 抗体单独使用后进展的患者,增加 CTLA-4 抑制剂是否可以出现新的缓解,我个人非常关心这事。这项来自于港大玛丽医院的回顾性研究一共入选了 25 例患者,他们在免疫检查点抑制剂(主要应该是 PD-1 抗体)耐药后改用伊匹木单抗(Y 药)联合帕博利珠单抗或纳武单抗联合免疫治疗。整体而言,有 16% 的患者出现了 ORR,其中原发耐药的患者 ORR 为 16.7%,继发耐药的患者 ORR 为 15.4%。也就是说 PD-1 抗体单用耐药的患者,再加上 CTLA-4 抗体,有部分病人还是能再次获得缓解的机会。仑伐替尼 + PD-1 抗体进展之后的治疗选择非常有限,如果这时候增加 CTLA-4 抑制剂,也许也能有 20% 左右的患者出现新的缓解。可惜的是,伊匹木单抗还要等一阵子才能在国内上市。

Posttreatment after lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma(#278)

仑伐替尼不光靶点覆盖全面,而且对各个靶点的抑制效应很强(IC50 较低),所以在仑伐替尼耐药之后的选择非常艰难。这项研究回顾了二线使用索拉非尼或瑞戈非尼的数据。二线使用索拉非尼的 53 例患者中,mPFS、ORR、DCR 分别为 1.8 月、1.8% 和 20.8%;而二线使用瑞戈非尼的 22 例患者中,mPFS、ORR、DCR 分别为 3.2 月、13.6% 和 36.3%。整体而言,仑伐替尼进展之后换另一个 TKI 的疗效比较一般,如果在索拉非尼和瑞戈非尼中选择,则首选瑞戈非尼。当然,现在有了更有效的药物,仑伐替尼单药进展之后也没必要更换另一个 TKI,增加 PD-1 抗体可能是更好的做法。

Penpulimab (Anti-PD-1) combined with anlotinib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results from a phase Ib/II study(#306)

这是安罗替尼(8 mg/d,d1-14,q3w)与康方的 penpulimab(AK105)的 PD-1 抗体联合使用的 1-2 期研究,一共入组了 31 例未经系统治疗的肝癌患者。疗效指标方面,ORR 31%,安全性方面,TRAE 发生率非常低,只有 16.1%。个人觉得,安罗替尼跟多家 PD-1 抗体寻求联合,本次会议上还有跟特瑞普利单抗联合的很初步的数据(#314),还不如集中力量跟一家联合把样本量做大一些,或者跟自家的 PD-L1 抗体好好做联合。

Safety and efficacy of combination of GT90001, an anti-activin receptor-like kinase-1 (ALK-1) antibody, and nivolumab in patients with metastatic hepatocellular carcinoma (HCC)(#326)

这个 ALK-1 抗体跟那武利尤单抗的联用中初步疗效的评估,入组的是索拉非尼或仑伐替尼的后线患者,在可评估的 16 例患者中,7 例(43.75%)患者出现了部分缓解,看起来疗效不错。并且安全性同样不错,没有患者因为 AE 终止用药。

药物治疗用于早、中期肝癌

Feasibility and efficacy of neoadjuvant cabozantinib and nivolumab in patients with borderline resectable or locally advanced hepatocellular carcinoma (HCC)(#335)

这是将卡博替尼和纳武单抗联合,用于临界可切除肝癌的新辅助治疗的 I 期研究。入组的是临界可切除的肝癌患者,包括肿瘤多发、门静脉癌栓和其他高危特征。患者在术前接受 8 周的联合治疗,卡博替尼用的是降低的剂量,40 mg/d;纳武单抗是标准的 240 mg q2w。一共入组了 15 例患者,其中 14 例完成了药物治疗和手术评估。没有患者因为副作用从而推迟手术评估。在完成了新辅助治疗的患者中,1 例拒绝手术,1 例的肿瘤无法切除。12 例接受了 R0 切除,其中 5 例出现了主要病理缓解(不知道是怎么算的)或病理学完全缓解。在中位随访 1 年后,这 5 例中的 4 例患者未出现肿瘤复发。

我们在这个领域也做了一些探索,主要方案是仑伐替尼或阿帕替尼联合 PD-1 抗体,初步的研究结果在 ASCO 2020 上公布过。看起来,仑伐替尼或阿帕替尼因为单药的抗肿瘤活性比卡博替尼强不少,所以个人觉得应该更适合跟 PD-1 抗体联合用于新辅助治疗或转化治疗。另外,近期 Kudo 教授公布了卡博替尼在日本肝癌患者的数据(Kudo, et al. J Gastroenterol 2021),ORR 低至 0%,并且所有患者都不能耐受 60 mg/d 的剂量,从而需要调整用药。卡博替尼目前没有在国内上市,这个数据让我对这个药物的期待大幅下降。

TACTICS: Final overall survival (OS) data from a randomized, open label, multicenter, phase II trial of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) therapy in combination with sorafenib as compared with TACE alone in patients (pts) with hepatocellular carcinoma (HCC)(#270)

这是 TACE + 索拉非尼 vs TACE 的研究(TACTICS)的更新。2019 年 Kudo 教授报道了 PFS 这个终点的结果(Kudo, et al. Gut 2019),那就是在 TACE 的基础上增加了索拉非尼,可以显著延长 PFS(HR=0.59);当时 OS 的数据未成熟,所以没有公布结果。那时候,我预感到 OS 的数据会扑街,并且写了一篇短文来评论,现在 OS 的数据公布了,两组的 mOS 分别为 36.2 和 30.8 月(HR=0.861,P=0.40)。也许是后线治疗稀释了索拉非尼联合治疗的疗效,也许是其他原因,但似乎已经不重要了。

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Anti-PD-1 antibody SHR-1210 combined with apatinib as adjuvant treatment in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after radical resection: Preliminary results from a multicenter, randomized, controlled phase II trial(#285)

这是赵宏教授开的一项研究者发起的单中心 II 期研究,在接受手术切除且高危复发的患者中,比较卡瑞利珠单抗(200 mg q2w)+阿帕替尼(250 mg/d)(双艾组合)和肝动脉灌注化疗用于术后辅助治疗的疗效。这里他们报道了一个初步的结果,一共入组了 32 例患者,在 RFS 方面,双艾组合组的中位 RFS 未达到,对照组为 10.5 月,双艾组合显示出了一定的优势,HR=0.48 (P=0.2992)。目前,双艾组合用于肝癌术后辅助治疗的的 3 期研究即将启动(NCT04639180),我们中心是组长单位。

胆道系统肿瘤

Zanidatamab (ZW25) in HER2-positive biliary tract cancers (BTCs): Results from a phase I study(#299)

Zanidatamab(ZW25)是一个强效的 HER-2 抑制剂,在这项 I 期研究中,一共募集 20 例一线治疗失败且 HER-2 过表达的的患者(包括 11 例胆囊癌、5 例肝内胆管癌、4 例肝外胆管癌)。整体而言,ZW25 的不良反应可控,最多的副作用就是腹泻和输注反应。在可评估的 17 例患者中,ORR 达到了 47%,疗效也挺持久,中位缓解持续时间 6.6 月。百济神州引进了这个药物,已经准备在国内开展临床试验。

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Targeting HER2 (ERBB2) mutation-positive advanced biliary tract cancers with neratinib: Results from the phase II SUMMIT ‘basket’ trial(#320)

Neratinib 是一个小分子的 TKI,主要靶点包括 HER-2。SUMMIT 篮子试验入组的是 HER-2 突变的实体瘤患者,其中包括一部分胆道系统肿瘤患者。这里报道的是 25 可评估的胆道系统肿瘤患者的数据。整体而言,ORR 12%,临床获益率 20%(除了 PR,还有 2 例疾病稳定 16 周)。不良事件方面,跟其他 HER-2 抑制剂差不多,最多的也是腹泻和呕吐。

Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement(#265)

FGFR2 变异已经被认为是胆道系统肿瘤成熟的靶点,除了 pemigatinib,还有一个研究得比较多的药物就是 infigratinib(BGJ398)。这里公布了 infigratinib 在 FGFR2 融合或重排的胆管癌的 II 期单臂研究的结果。研究一共募集了 108 例患者,疗效方面, ORR 23.1% ,其中二线治疗患者的 ORR 34%, 三线及以上患者的 ORR 13.8%,中位 PFS 7.3 月。跟其他 FGFR2 抑制剂相似,最常见的不良事件是高磷血症(76.9%),另外,眼病、胃炎和乏力也比较常见。目前,在 FGFR2 变异的患者中,infigratinib 与吉西他滨/顺铂化疗头对头比较用于一线治疗的 III 期研究正在开展(PROOF 301 研究)。

Anlotinib plus TQB2450 in patients with advanced refractory biliary tract cancer (BTC): An open-label, dose-escalating, and dose-expansion cohort of phase Ib trial(#292)

TQB2450 是正大天晴的 PD-L1 抗体,这项单中心的 Ib 期研究评估的是 TQB2450(1200 mg,q3w)联合安罗替尼(10 或 12 mg/d,d1-14,q3w)用于胆道系统肿瘤的二线及以上治疗。在可评估的 24 例患者中,疗效数据非常惊人,ORR 41.7%,包括 3 例 CR;中位 PFS 达到了 8 月(这可能是胆道系统肿瘤二线治疗的最好数据),此外,安全性也很不错,G3/4 TRAE 的发生率只有 16.7%。期待其他中心的进一步验证。

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Silmitasertib (CX-4945) in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: A phase Ib/II study(#312)

Silmitasertib 是一个口服的蛋白酶CK2抑制剂,在这项研究中,该药物与吉西他滨+顺铂化疗联合,用于晚期胆管癌的一线治疗。这是一项 Ib/II 期的临床试验中,目前有 55 例患者可以评估,疗效指标方面, ORR 32.1%,mPFS 11.1 月,mOS 17.4 月。这个药物主要的不良反应是腹泻、恶心和呕吐。

致谢:感谢卫材公司医学部郭海军经理提供学术支持