肝癌介入治疗:阿霉素洗脱微球无优势

J Clin Oncol. 2016 Feb 1; DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0821

这是一项单中心的随机对照研究,研究主持者是MSKCC的Karen Brown教授。在这项研究中,对比了使用 微球阿霉素(150 mg)洗脱的微球 进行介入栓塞的安全性和疗效。一共募集了101例肝癌患者,其中78%为BCLC B期或C期。

整体而言,两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面,两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%(RECIST 1.0标准),次要终点方面,包括无进展生存期(6.2 vs 2.8月,P=0.11)和总体生存期(19.6 vs 20.8月,P=0.64)都没有显著差别。

 

Full citation: Brown KT, et al: Randomized Trial of Hepatic Artery Embolization for Hepatocellular Carcinoma Using Doxorubicin-Eluting Microspheres Compared With Embolization With Microspheres Alone. J Clin Oncol, 2016

 

中期肝癌:介入基础上加用索拉非尼,不能进一步提高疗效

J Hepatol. 2016 Jan 22; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.012

这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究,简称SPACE研究。研究主持者是BCLC的Bruix教授,中国也有两个中心参与了这项研究,包括西京医院和东方肝胆外科医院。

在这项研究中,介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球(DEB-TACE),所入组的患者是中期的多发肝癌患者,这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者,按照1:1的比例随机接受 索拉非尼+介入安慰剂+介入 治疗。主要终点方面,两组患者的中位肿瘤进展时间(TTP)无统计学差异(169 vs 166天,P=0.072)。次要终点方面:肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间亦无统计学差异(P=0.076);如下图所示,两组患者的总体生存时间无显著差异(HR=0.898,P=0.295),中位随访约270天,两组患者均未达到中位生存期。

sorafenib+TACE_vs_placebo+TACE

此外肿瘤缓解率(ORR,使用mRICIST标准评估)、疾病控制率(DCR)在两组之间亦无差别。更加不妙的是,索拉非尼组肿瘤进展至无法继续介入的时间(TTUP)显著短于安慰剂对照组(95 vs 224天,HR=1.586)。

一些靶向药物作为索拉非尼的联合治疗或者二线治疗时,其他药物都被索拉非尼给克死了。这一次,是介入把索拉非尼给克死了。介入,干得漂亮!

Full citation: Lencioni R, et al: Sorafenib or Placebo plus TACE with Doxorubicin-Eluting Beads for Intermediate-Stage HCC: Phase II, Randomized, Double-Blind SPACE Trial. J Hepatol, 2016

使用评分预测肝癌患者对再次介入治疗受益

中晚期肝癌的标准治疗是TACE(介入),多数患者常常需要多次介入治疗。在第一次介入术后,学者们试图建立一个评分系统,来预测患者对再次介入治疗的获益。这个评分是在第二次介入之前做出的。
澳大利亚学者在2013年发表了ART(Assessment for Retreatment with TACE)评分,现在法国的学者又弄了一个ABCR(alphafetoprotein, BCLC, Child-Pugh and Response)评分,新发表的ABCR评分当然优于老的ART评分了。
ART评分方式方式:
  • Child-Pugh评分上升(上升1,1.5分;上升2及以上,3分)
  • AST上升(上升不超过25%,0分;上升超过25%,4分)
  • 肿瘤影像学缓解(有反应,0分;无反应1分)

作者认为2.5分以上者,不适合继续接受TACE治疗。

 ABCR的评分方式:
  • 基线时的血清AFP(<200 ng/mL,0分;>=200 ng/mL,1分)
  • 基线时的BCLC分期(A期,0分;B期,2分;C期,3分)
  • Child-Pugh评分上升(无变化或上升1,0分;上升2分及以上,2分)
  • 肿瘤影像学缓解(无缓解,0分;有缓解,-3分)

作者认为4分及以上者,不适合继续接受TACE治疗。

目测(仅仅是目测)ABCR更加靠谱。

Full citations: 

Sieghart W, et al: The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 57:2261-73, 2013
Adhoute X, et al: Retreatment with TACE: the ABCR SCORE, an aid to the decision-making process. J Hepatol 62:855-62, 2015

Brivanib作为TACE的辅助治疗:失败

Hepatology 2014 Jul 4; DOI: 10.1002/hep.27290

晚期肝癌的药物研究满满的都是负能量。在2009年索拉非尼取得成功之后,再也没有药物能够破开局面,胜过索拉非尼或成为索拉非尼的二线治疗。Brivanib也已经做了充分的尝试,但都以失败告终

本项研究探索brivanib作为TACE辅助治疗的可能,即在TACE治疗的基础上,加用或不加用brinvanib能否可以进一步改善中期肝癌患者(TACE治疗的最佳适应人群)的总体生存情况。这是一个安慰剂对照的随机双盲研究,主持者是日本的Masatoshi Kudo教授,研究主要在东亚开展,多个国内单位参与了这项研究,我们医院介入科也是一个参与单位。本研究计划招募了870例适合TACE治疗的肝癌患者,患者按照1:1的比例随机接受brivanib 800mg/日或安慰剂干预。

brivanib的另外两项研究的结果公布,且为阴性时,本项研究被提前终止。研究结束时一共招募到502名患者。以intention-to-treat方式分析,在主要终点方面,加用brivanib没有改善总体生存(两组患者的中位生存时间分别是26.4月和26.1月,HR=0.90,P=0.528)。次要终点方面,有些亮点:brivanib延长了进展至肝脏以外或血管侵犯的时间(HR=0.64)、延长了肿瘤进展时间(HR=0.61)和降低了TACE的治疗次数(HR=0.72),但没有改善“疾病的综合进展时间(TTDP)”(这是一个综合性的指标,包括出现肝外转移、血管侵犯、肝功能或PS状态损坏、患者死亡)(HR=0.94)。这个TTDP指标应该算是一个挺有意思的创新,个人认为比TTP、客观有效率等指标更能作为总体生存的替代指标。

总体而言,brivanib的治疗还是有些亮点,但总体结果还是失败的。

 

Full citation: Kudo M, et al, Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. Hepatology, 2014. DOI: 10.1002/hep.27290

中期肝癌:手术疗效优于介入

J Hepatol 2014; DOI: 10.1016/j.jhep.2014.03.012

米兰标准(Milan criteria)常用来筛选适合肝移植的早期肝癌患者,符合该标准的肝癌患者肝移植术后的生存率与肝硬化等良性肝病相似。米兰标准具体为:单个肿瘤且直径小于5 cm;肿瘤数目不超过3个且直径均不超过3 cm;没有肝脏外转移;没有血管侵犯。这个标准与BCLC分期的A期标准相似,BCLC B期的病人算是超越米兰标准。目前国际上权威的两个肝癌诊疗指南(美国的AASLD指南和欧洲的EASL指南)对肝癌患者治疗的推荐均基于BCLC分期。对BCLC B期(中期)的肝癌患者(单个肿瘤且直径大于5cm或多个肿瘤且直径大于3cm),两个指南均推荐介入(TACE)治疗而不是手术治疗。这样的分期标准显得过于严格和消极,国际上一直存在争议,日本和香港等亚洲地区学者的意见特别大,但无奈没有随机对照试验的数据来否定指南的推荐。

这项研究由东方肝胆外科医院周伟平教授主持,他们用随机对照研究试图来解决这个争议。173名超越米兰标准的肝癌患者参与本研究,他们随机接受潜在根治性的手术治疗或TACE治疗。术后对患者进行随访,比较两组的生存率。如下图所示,手术组的1-、2-、3-年生存率分别是76.1%、63.5%、51.5%,TACE组分别是51.8%、34.8%、18.1%,手术组显著优于TACE组(HR=0.434,P<0.001)。

2014-05-03_surgery_vs_TACE 

作者还进行了亚组分析,对于多发肿瘤的患者(肿瘤个数为2或者更多)而言,手术的优势同样明显,在此不再赘述。

尽管这个研究介绍起来很简单,但却算是一个field changing级别的研究,很大程度地挑战了AASLD和EASL指南。这两个指南主要由巴塞罗那的几个人制定,日后会不会接受来自于中国的证据,就只有走着看了。

 

Full citation: Yin L, Li H, Li AJ, et al: Partial Hepatectomy versus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Multiple Hepatocellular Carcinoma Beyond Milan Criteria: A RCT. J Hepatol, 2014

化疗栓塞(TACE)中化疗和栓塞的作用比较

J Natl Cancer Inst 2013:59; DOI: 10.1093/jnci/djs464

本文的研究结果在上一篇日志中已经提到过。这是一个来自于中山大学肿瘤医院的随机对照试验结果,第一作者/通讯作者是石明副教授。

Llovet等的Lancet 2002一文的研究结果奠定了介入化疗栓塞(TACE)治疗作为中晚期肝癌的标准治疗手段,但TACE中使用的三类材料,包括碘油、明胶海绵和化疗药物,这三类材料中哪个占主要作用还是未知的。从直觉上讲,这存在临床重要性:剔除没用的东西,简化治疗步骤。另外,化疗药物该如何选择,是阿霉素单用还是联合其他化疗药物也是个问题。

本研究是一个单盲的、3臂随机对照试验,有华南地区的3个临床中心参与了此研究。患者的纳入标准主要是:肿瘤直径超过7 cm,未接受过抗肿瘤治疗,肝功能Child A级,肾功能正常,凝血功能、血红蛋白和血小板计数等检验指标大体正常等。研究分组包括:

  • Arm 1:使用3种药物化疗栓塞(洛铂+表柔比星+丝裂霉素C),也使用明胶海绵;
  • Arm 2:使用3种药物化疗栓塞,但不使用明胶海绵;
  • Arm 2:仅使用1种药物化疗栓塞(表柔比星),但使用了明胶海绵。

本研究共募集了365名患者,肿瘤的中位直径是10.9 cm,约1/3的患者合并大血管侵犯。

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3组患者的中位生存时间分别是:10.5月、10.1月和5.9月;中位肿瘤进展时间分别是:3.6月、3.1月和3.1月。第1组患者的生存时间显著长于第3组(HR=1.8,P<0.001),可见使用联合使用3种化疗药物要好于阿霉素单用。第1组和第2组的生存时间无显著差异(HR=1.21,P=0.20),可见明胶海绵的栓塞可有可无。值得欣慰的是,3组间的副作用没有显著的差异。

结果很清楚,TACE治疗时化疗药物要用足,明胶海绵则可以去除。

 

 

Full citation: Shi M et al: Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for hepatocellular carcinoma: single-blind, randomized trial. J Natl Cancer Inst 2013, 105:59-68.