术后介入治疗可减少肝癌肝切除患者术后肿瘤复发

Clin Cancer Res. 2018 Feb 2, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2899

终于有机会介绍一项来自于我们所(复旦大学肝癌研究所)的随机对照研究(RCT)的结果了。虽然早就读到了这篇文章的手稿,但不得不等到在线发表时才可以更新这篇日志。

整体而言,肝癌术后的5年复发率超过2/3,也就是说多数患者最终会经受肿瘤复发。然而,无奈的是,却没有一种被广泛认可的抗肝癌复发手段。虽然我们所的单中心研究结果显示,干扰素注射可以推迟肿瘤复发,延长患者生存,但证据等级还没有能达到国际社会的广泛认可。

在临床实践中,对于复发高危的患者,外科医生会让患者在术后做一次“预防性介入(TACE)”治疗,以期减少肝癌复发。但“预防性介入”是否真的有效并没有把握。此外,“预防性介入”的提法并不准确,因为从TACE的治疗性质上看,栓塞+化疗,不太可能存在“预防”作用,只可能对已经存在的病灶具有治疗作用,故而称为“辅助性介入”更为准确。

我们所的两项回顾性研究显示,对中高危复发风险的患者而言,术后介入治疗有正面的治疗作用。这项随机对照研究也是在这样的患者中开展,以前瞻性地验证这一观点。这是一项单中心、随机、开放标签的RCT,研究的主持者是周俭教授,入组的就是中高危复发风险的患者。中危的定义为:单发肿瘤、直径大于5cm、且无微血管癌栓;高危的定义为:(1)单发肿瘤不论直径大小,但有微血管癌栓,或(2)肿瘤数目2-3枚。一共有280名患者按照1:1的比例入组了本研究,治疗组的患者在术后一月左右接受辅助介入治疗一次,对照组则仅接受常规随访。

研究的主要终点方面,中位随访44.1月后,辅助介入可以显著减少术后肿瘤复发,两组的中位无复发生存期分别为49.5月和23.8月(HR=0.68,P=0.01)。结果的解释方面,作者的阐述是:中高危的肝癌患者在手术切除时在残余肝内可能会存在常规影像学方法(彩超、增强CT/MRI)发现不了的微转移灶;而辅助介入治疗过程中的DSA检查可以帮助发现微转移灶——算是亚临床复发,但不会被记录成真的复发——并做栓塞和化疗处理,从而减少这些病灶进一步生长成临床可见的转移灶。事实上,作者也观察到,治疗组患者接受DSA过程中发现了14例可疑的肝内肿瘤染色,行一次介入治疗之后,其中10例在随访期内肿瘤未再生长出来,而另外有4例进展成临床复发。

RFS: TACE vs Control

次要终点方面,辅助介入显著延长患者生存,两组患者的中位生存期均未达到,3-年生存率分别为85.2%和77.4%(HR=0.59,P=0.04)。3-年生存率增加了7.8%,一次治疗可以达到这个幅度的改善,应该算是非常不错的结果。安全性是另一个研究终点,研究发现辅助介入治疗的耐受性较好,没有出现3-4级的严重副作用。

OS: TACE vs Control

基于这项研究,外科医生更有信心推荐中高危复发风险的患者接受辅助介入治疗了。当然,作为一项单中心研究,证据的等级还差了点,期待多中心的RCT予以进一步验证。

 

Full citation: Zhou J, et al: Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res:clincanres.2899.2017, 2018

地塞米松可以减少介入相关并发症

Hepatology. 2017 Jul 26. DOI: 10.1002/hep.29403

介入(TACE)治疗是中晚期肝癌的首选治疗方式,该治疗也相对安全,但是术后患者还是会出现一些难以耐受的并发症,在我的印象里,主要是腹痛、呕吐和发热。这些并发症的治疗往往并不困难,但如果可以通过药物控制,也是好事一桩。

这项来自于日本千叶大学的临床研究评价地塞米松的静脉注射是否可以预防TACE相关的并发症。这是一项单中心、安慰剂对照、双盲的随机对照试验,部分结果在去年的ASCO年会上已经公布过了,在前面的日志里也有提及,这次是将完整的研究结果发表了出来。

入组的患者是肝功能代偿期的肝癌患者,这些患者不伴有肉眼癌栓和肝外转移。一共入组了120例患者,按照1:1的比例随机接受地塞米松预防性治疗(在介入治疗之前20mg静注;介入后第2天和第3天,每天8mg静注),对照组则给予安慰剂静脉注射。不管是治疗组和对照组,介入之前都给予格拉司琼镇吐治疗。研究的主要主要重点是并发症的完全缓解,包括发热、厌食、恶心和呕吐。

研究结果方面,地塞米松预防性治疗可以显著增加术后5天内的并发症的缓解率(47.5% vs 10.2%,P<0.001),同样,术后1天内的并发症缓解率也更高。地塞米松组发热、厌食、恶心和呕吐的发生率均显著低于对照组(P<0.001,P<0.001,P=0.095)。此外,这个剂量的地塞米松的治疗耐受性较好,包括糖尿病患者和乙肝患者。此外,地塞米松的应用不影响TACE的抗肿瘤作用。

我们最近也开展了一项小型的RCT,发现对于肝切除术后出现黄疸的患者,地塞米松治疗可以加速黄疸的缓解,治疗的耐受性也不错,但是遗憾的是,地塞米松并没有显著降低术后肝功能不全的发生率。

 

Full citation: Ogasawara S, et al: A Randomized Placebo-Controlled Trial of Prophylactic Dexamethasone for Transcatheter Arterial Chemoembolization. Hepatology, 2017

肝癌介入治疗:阿霉素洗脱微球无优势

J Clin Oncol. 2016 Feb 1; DOI: 10.1200/JCO.2015.64.0821

这是一项单中心的随机对照研究,研究主持者是MSKCC的Karen Brown教授。在这项研究中,对比了使用 微球阿霉素(150 mg)洗脱的微球 进行介入栓塞的安全性和疗效。一共募集了101例肝癌患者,其中78%为BCLC B期或C期。

整体而言,两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面,两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%(RECIST 1.0标准),次要终点方面,包括无进展生存期(6.2 vs 2.8月,P=0.11)和总体生存期(19.6 vs 20.8月,P=0.64)都没有显著差别。

 

Full citation: Brown KT, et al: Randomized Trial of Hepatic Artery Embolization for Hepatocellular Carcinoma Using Doxorubicin-Eluting Microspheres Compared With Embolization With Microspheres Alone. J Clin Oncol, 2016

 

中期肝癌:介入基础上加用索拉非尼,不能进一步提高疗效

J Hepatol. 2016 Jan 22; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.012

这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究,简称SPACE研究。研究主持者是BCLC的Bruix教授,中国也有两个中心参与了这项研究,包括西京医院和东方肝胆外科医院。

在这项研究中,介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球(DEB-TACE),所入组的患者是中期的多发肝癌患者,这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者,按照1:1的比例随机接受 索拉非尼+介入安慰剂+介入 治疗。主要终点方面,两组患者的中位肿瘤进展时间(TTP)无统计学差异(169 vs 166天,P=0.072)。次要终点方面:肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间亦无统计学差异(P=0.076);如下图所示,两组患者的总体生存时间无显著差异(HR=0.898,P=0.295),中位随访约270天,两组患者均未达到中位生存期。

sorafenib+TACE_vs_placebo+TACE

此外肿瘤缓解率(ORR,使用mRICIST标准评估)、疾病控制率(DCR)在两组之间亦无差别。更加不妙的是,索拉非尼组肿瘤进展至无法继续介入的时间(TTUP)显著短于安慰剂对照组(95 vs 224天,HR=1.586)。

一些靶向药物作为索拉非尼的联合治疗或者二线治疗时,其他药物都被索拉非尼给克死了。这一次,是介入把索拉非尼给克死了。介入,干得漂亮!

Full citation: Lencioni R, et al: Sorafenib or Placebo plus TACE with Doxorubicin-Eluting Beads for Intermediate-Stage HCC: Phase II, Randomized, Double-Blind SPACE Trial. J Hepatol, 2016

使用评分预测肝癌患者对再次介入治疗受益

中晚期肝癌的标准治疗是TACE(介入),多数患者常常需要多次介入治疗。在第一次介入术后,学者们试图建立一个评分系统,来预测患者对再次介入治疗的获益。这个评分是在第二次介入之前做出的。
澳大利亚学者在2013年发表了ART(Assessment for Retreatment with TACE)评分,现在法国的学者又弄了一个ABCR(alphafetoprotein, BCLC, Child-Pugh and Response)评分,新发表的ABCR评分当然优于老的ART评分了。
ART评分方式方式:
  • Child-Pugh评分上升(上升1,1.5分;上升2及以上,3分)
  • AST上升(上升不超过25%,0分;上升超过25%,4分)
  • 肿瘤影像学缓解(有反应,0分;无反应1分)

作者认为2.5分以上者,不适合继续接受TACE治疗。

 ABCR的评分方式:
  • 基线时的血清AFP(<200 ng/mL,0分;>=200 ng/mL,1分)
  • 基线时的BCLC分期(A期,0分;B期,2分;C期,3分)
  • Child-Pugh评分上升(无变化或上升1,0分;上升2分及以上,2分)
  • 肿瘤影像学缓解(无缓解,0分;有缓解,-3分)

作者认为4分及以上者,不适合继续接受TACE治疗。

目测(仅仅是目测)ABCR更加靠谱。

Full citations: 

Sieghart W, et al: The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 57:2261-73, 2013
Adhoute X, et al: Retreatment with TACE: the ABCR SCORE, an aid to the decision-making process. J Hepatol 62:855-62, 2015

Brivanib作为TACE的辅助治疗:失败

Hepatology 2014 Jul 4; DOI: 10.1002/hep.27290

晚期肝癌的药物研究满满的都是负能量。在2009年索拉非尼取得成功之后,再也没有药物能够破开局面,胜过索拉非尼或成为索拉非尼的二线治疗。Brivanib也已经做了充分的尝试,但都以失败告终

本项研究探索brivanib作为TACE辅助治疗的可能,即在TACE治疗的基础上,加用或不加用brinvanib能否可以进一步改善中期肝癌患者(TACE治疗的最佳适应人群)的总体生存情况。这是一个安慰剂对照的随机双盲研究,主持者是日本的Masatoshi Kudo教授,研究主要在东亚开展,多个国内单位参与了这项研究,我们医院介入科也是一个参与单位。本研究计划招募了870例适合TACE治疗的肝癌患者,患者按照1:1的比例随机接受brivanib 800mg/日或安慰剂干预。

brivanib的另外两项研究的结果公布,且为阴性时,本项研究被提前终止。研究结束时一共招募到502名患者。以intention-to-treat方式分析,在主要终点方面,加用brivanib没有改善总体生存(两组患者的中位生存时间分别是26.4月和26.1月,HR=0.90,P=0.528)。次要终点方面,有些亮点:brivanib延长了进展至肝脏以外或血管侵犯的时间(HR=0.64)、延长了肿瘤进展时间(HR=0.61)和降低了TACE的治疗次数(HR=0.72),但没有改善“疾病的综合进展时间(TTDP)”(这是一个综合性的指标,包括出现肝外转移、血管侵犯、肝功能或PS状态损坏、患者死亡)(HR=0.94)。这个TTDP指标应该算是一个挺有意思的创新,个人认为比TTP、客观有效率等指标更能作为总体生存的替代指标。

总体而言,brivanib的治疗还是有些亮点,但总体结果还是失败的。

 

Full citation: Kudo M, et al, Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. Hepatology, 2014. DOI: 10.1002/hep.27290