糖尿病增加慢性丙肝患者的肝癌及其他肿瘤的发病风险

Hepatology 2012; DOI: 10.1002/hep.26087

这是一个来自于日本的回顾性队列研究,作者试图了解慢性丙肝患者恶性肿瘤发病的危险因素。研究纳入了4,302名慢性丙肝患者,这些患者均接受过干扰素抗病毒治疗但已经停药,研究的主要终点是患者首次被诊断为恶性肿瘤患病。在平均随访时间为8.1年后,共有606名患者患恶性肿瘤,其中肝细胞癌393例,超过其他恶性肿瘤的总和(213例),其他恶性肿瘤中包括多种部位的肿瘤,最多的两种是胃癌(36例)和结肠癌(35例)。

肝癌方面:

本组慢性丙肝患者肝癌的5年、10年和15年累计发病率分别为4.3%、10.5%和19.7%。增加肝癌的发病风险的因素包括:肝硬化(HR=50.1)、未获得持续的病毒反应(HR=4.93)、男性(HR=1.67)、年龄(每增加10岁,HR增加至1.97)和累计饮酒总量超过200kg(HR=1.45)以及2型糖尿病(HR=1.73,95%CI:1.30-2.30,下图)。对于糖尿病患者,幸运的是,有效控制血糖可以帮助降低肝癌发病风险:对于将平均糖化血红蛋白水平控制在7.0%以下的糖尿病患者,肝癌发病风险0.56( 95% CI:0.33-0.89)。

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除肝癌外的其他恶性肿瘤方面:

其他恶性肿瘤发病的危险因素包括:年龄(每增加10岁,HR增加至2.19)、吸烟指数(每天吸烟包数×吸烟年数)超过20(HR=1.89)和糖尿病(HR=1.70,95% CI:1.14-2.53)。对糖尿病患者而言,控制血糖同样可以提供益处:平均糖化血红蛋白控制在7.0%以下的患者,其他恶性肿瘤的风险下降至0.62,尽管无统计学意义(P=0.170)。

对糖尿病患者而言,多种肿瘤的发病风险增加,这样的论断其实并不新鲜;肝癌风险增加也见诸报道,有学者甚至激进地认为糖尿病已经成为美国人口肝癌的最重要危险因素。积极控制血糖可以帮助缓和癌症发病风险似乎也是情理之中的事情,但将这些观点通过一个研究集中呈现出来,值得一读。

 

Full citation: Arase Y et al: Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies included hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2012, 10.1002/hep.26087.

DKK1可作为肝癌诊断的血清标志物

Lancet Oncol 2012; DOI: 10.1016/s1470-2045(12)70233-4

这是一个来自于国内研究,论文通讯作者是上海肿瘤研究所的秦文新教授。有多个临床中心参与其中,包括复旦大学附属中山医院肝癌研究所、第二军医大学附属东方肝胆外科医院和苏州大学第一附属医院。

作者介绍,DKK1是Dickkopf-1的简称,是Wnt-1信号转导通路的拮抗物。该分子在成人组织中很少表达,但可表达于胎盘和胚胎组织。作者前期的研究发现,DKK1在肝癌组织表达,但在癌旁肝脏中则不表达,并且可以在多个人源肿瘤细胞株的培养液上清中特异性地检测到(不仅包括肝癌,还包括肺癌和乳腺癌等)。有研究显示,该分子可以作为多种肿瘤的诊断标志物,而不仅限于肝癌。例如,而来自香港大学的研究已经发现DKK1诊断肝癌的特异度高达100%,但敏感性仅为34%。 作者对这些结果都不太满意,要在多中心、大样本的病例中了解DKK1对肝癌的诊断价值。

这个回顾性的研究纳入了近1300名良恶性肝病患者和健康人,主要为肝癌患者,而慢性乙肝、肝硬化患者和健康人作为对照。其中检测组(test cohort)831人(主要用于确定DKK1的最佳截点),验证组(validation cohort)453人。通过ROC曲线,DKK1的最佳截点被确定为2.153 ng/ml。使用这个截点,获得了很不错的诊断准确率。在检验组,肝癌诊断的敏感性特异度分别是69.1%和90.6%,而在验证组,敏感性和特异度分别为71.3%和87.2%。

肝癌的诊断其实从来不是问题,依靠增强CT或增强磁共振,根据动脉期强化的典型影像学特征,结合慢性肝病史和血清甲胎蛋白水平,肝癌的诊断并不难,而难点在于早期的小肝癌与肝硬化结节的鉴别诊断和甲胎蛋白阴性的肝癌的诊断。研究者进一步在早期肝癌和甲胎蛋白阴性的肝癌中检验DKK1的诊断价值,结果同样喜人。对于早期肝癌,血清DKK1的敏感性和特异度分别为70.9%/73.8%(分别为检验组/验证组的数据,下同)和90.5%/87.2%(下图为DKK1在检验组用于早期肝癌和良性肝病间的鉴别诊断)。而对于甲胎蛋白阴性的肝癌,敏感性和特异度同样不差,分别为70.4%/66.7%和90.0%/87.2%。进一步地,将DKK1和甲胎蛋白联合,诊断的准确度将更高,这也是情理之中的事情。

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尽管在各种亚组中,血清DKK1诊断肝癌的敏感性和特异度都高于血清甲胎蛋白,但研究者的结论却分外谨慎。他们在结论里说,在肝癌诊断上,DKKI1可以成为甲胎蛋白的补充,可以帮助发现AFP阴性的肝癌,并可用于肝癌与良性的慢性肝病间的鉴别诊断。

在同期杂志上,配发了编辑评论,大部文字看起来近似科普,但其中提到的一点意见非常有趣。评论者建议研究者对DKK1阴性的良性患者进行随访,看看DKK1是否可以比影像学方法更早地发现肝癌——这点太有诱惑力了。

 

 

Full citation: Shen Q et al: Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study. Lancet Oncol 2012, 10.1016/s1470-2045(12)70233-4.

早期肝癌:射频消融与手术切除疗效相似

J Hepatol. 2012 May 22; DOI:  10.1016/j.jhep.2012.05.007

这是又一个来自国内、比较射频消融和手术治疗疗效的差别的随机对照研究。为什么是“又”?前面曾经介绍过华西医院曾勇、严律南课题组的结果,他们发现,对于符合米兰标准的早期肝癌患者,手术切除的疗效优于射频治疗。而更早前,中山肿瘤医院陈敏山课题组则报道,对于直径5 cm以下的小肝癌,手术切除和射频治疗疗效相似,但射频治疗的副作用更小。

现在又来了一个来自国内的随机对照试验讨论这个问题。本文介绍的研究来自于西南医院,主持者是马宽生教授。他们的研究对象同样是小肝癌患者,标准是肿瘤直径4 cm以下且肿瘤个数不超过两个。尽管显得新意不足,但仍然是一个值得研究的重要问题。

研究募集了168名早期肝癌患者,患者随机接受肝切除手术或射频治疗,研究终点是总体生存时间和无复发生存时间。随访三年后,肝切除组和射频治疗组患者的3年生存率分别为74.8%和67.2%,3年无复发生存率分别为61.1%和49.6%。看起来手术切除有些优势,但却没有统计学差异(P值分别为0.342和0.122)。于是,作者得到了这样的结论:射频治疗的疗效与肝切除疗效相似。这个结论的获得多少有些匆忙,因为两组患者的生存率尽管没有统计学差异,但在数值上和生存曲线上看(下图),肝切除具有一些优势。

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但进一步分析发现,射频治疗组平均手术时间更短、手术失血量少、不需要输血、术后不需要全肠外营养支持和住院天数也更短等优势。有两点我难以理解,肝切除的患者接受全肠外营养支持作为常规(平均2天),而且住院时间达14.8天。

总而言之,射频治疗的并发症更小,而患者生存情况与手术组相差不多。这就意味着,对于一般条件略差的小肝癌患者(例如出血风险高),选择射频治疗可能更加合适——但可惜作者没有做进一步的亚组分析。

 

Feng K et al: A Randomized Controlled Trial of Radiofrequency Ablation and Surgical Resection in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.05.007.

[快报]ASCO 2012:来自中国肝癌研究者的声音

尿素软膏可预防索拉非尼的手足皮肤反应

http://abstract.asco.org/AbstView_114_97226.html

这是一个多中心II期临床试验,第一作者是复旦大学附属中山医院肝癌研究所的任正刚教授。

试验募集了868名接受索拉非尼治疗的肝癌患者,患者被随机分为两组,治疗组接受尿素软膏预防性治疗,对照组接受医师的经验治疗(但不包括尿素软膏),两组患者数分别为439和432人。12周后,尿素软膏预防组的手足皮肤反应显著低于对照组(56.0% vs 73.6%,P < 0.0001),并且对于较为严重(不低于2级)的手足皮肤反应的发生率在尿素软膏组也较低,但无统计学差异(21.9% vs 29.2%,P = 0.1638)。此外,尿素软膏还可以推迟手足皮肤反应出现的时间,两组患者出现第一次皮肤反应的中位时间分别为84天和34天(P  < 0.001)。

Full citation: Ren Z, et al: A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand-foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4008)

START亚组分析:接受介入+索拉非尼联合治疗,中国患者疗效似乎更好

http://abstract.asco.org/AbstView_114_93045.html

这也是一个多中心的临床试验,是“亚洲TACE+索拉非尼肝癌研究(START)”的中国区亚组分析。第一作者是第四军医大学附属西京医院的韩国宏教授。

作者说,在ILCA 2011会议上,START的结果已经部分公布了,结果挺不错,晚期肝癌患者接受TACE(如下简称“介入”)+索拉非尼治疗可获得9.3月的中位无进展生存时间;而在当时,以为随访时间不够,患者的中位生存时间还未随访到。这是整个亚洲地区的试验结果。

简言之,START试验治疗方式是:使用碘油+阿霉素行介入治疗,每6-8周治疗一次;在首次介入后开始口服索拉非尼治疗,此后在每次TACE治疗前后的3天暂时中断用药。使用mRECIST标准来评估肿瘤治疗反应。共64名不能切除的中国肝癌患者纳入了这个分析,其中绝大部分(94.9%)合并乙肝病毒感染,患者接受治疗的中位时间持续6.4个月。分析发现,肿瘤进展的中位时间是10.6个月(略好于整个亚洲地区的9.3月),中位生存时间为16.5月。肿瘤反应率为44.3%,11.5%的患者出现肿瘤进展。这些结果看起来不错。

Full citation: Han G, et al: Evaluation of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) plus sorafenib in Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A subgroup analysis of START trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14605)

强化化疗免疫治疗

http://abstract.asco.org/AbstView_114_99404.html

第一作者是来自于山东保法肿瘤治疗组/济南保法肿瘤医院(直译)的于保法院长。

自体细胞免疫治疗在前列腺癌的治疗取得了可喜的结果,作者受启发,在晚期肝癌尝试这个治疗方式。作者比较了强化的化疗免疫治疗(注射药物包括氧化剂、细胞毒性药物和半抗原)的瘤内注射(简称IMCIT)与单纯的化疗药物瘤内注射的疗效差别。研究募集了447名晚期肝癌患者,并比较两组患者的生存率。

研究发现,不管患者带有单个还是多个肿瘤(这里作者用词可能有误“mutable”应为“multiple”),与单纯化疗药物瘤内注射组相比,IMCIT组可获得更好的半年和一年生存率。这个结果看起来不错,但在这个结果基础上,作者不恰当地获得了一些结论,如称该治疗是安全、成本效益比良好、副作用较小且生活治疗更优(都没有数据支持)。

吐槽点还不只如此,例如结果部分,作者描述了一系列推测的肿瘤内的反应,例如肿瘤凝固,缓慢释放药物,肿瘤细胞被杀死释放自体肿瘤抗原,从而诱发免疫反应等等。总而言之,这个摘要本身的科学性实在是不敢恭维。

Full citation: Zhang B, et al: Intensity modulation of chemoimmunotherapy for late stages of liver carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14716)

RSF-1因子的预后价值

http://abstract.asco.org/AbstView_114_96153.html

这不是一个临床试验,但却是一个临床研究。第一作者为复旦大学附属中山医院肝癌研究所的徐泱博士。

RSF-1是remodeling and spacing factor 1的全称,又名HBXAP。在多种实体肿瘤中,该因子均呈过表达状态,并且具有一定的预后价值。在本研究中,作者便是研究该因子在肝癌进展中的作用。

对包括254名手术切除肝癌标本的组织芯片进行免疫组化染色,作者发现RSF-1高表的患者术后复发率较高,且RSF-1的表达与MMP9的表达和乙肝病毒感染状态相关。体外实验还发现,RSF-1的表达可以促进肝癌细胞的增殖和侵袭,且可调节肝癌细胞的MMP9表达。

Full citation: Xu Y, et al: RSF-1/HBXAP to predict prognosis in HBV-related hepatocellular carcinoma patients after curative resection. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14538)

GPC3疫苗在晚期肝癌I期临床试验

Clin Cancer Res 2012; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3044

GPC3是Glypican-3的缩写,它的中文名很怪,叫做磷脂酰肌醇聚糖-3,是一种癌胚抗原。国内王红阳院士课题组对这个分子有过系列研究,发现该分子的血清浓度可用于诊断早期肝细胞癌,而组织表达可用于预测肝癌患者预后。国际肝癌共识小组(International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia)也将GPC3作为组织学上肝癌鉴别诊断的标志物。肝细胞癌GPC3免疫组化染色可达到77%的敏感性和96%的特异度(Hepatology 2009)。既然有这么高的特异度,发展靶向GPC-3的免疫治疗是情理之中的。在这个来自日本的多中心I期临床试验中,研究者们初步检测了GPC3144-152肽疫苗的安全性和疗效。

33名晚期肝癌患者纳入了本研究,GPC3疫苗给药方式为第1、15和29天分别皮内给药一次,以剂量递增方式给药。作为I期临床试验,研究的主要终点为疫苗的安全性,次要终点是免疫应答和临床疗效(根据RECIST/mRECIST标准)。

结果显示,疫苗的耐受性较好。疗效方面:治疗2月后,1名患者获得了部分缓解,19名患者肿瘤稳定(其中4名出现了肿瘤坏死或缩小,但是没有达到部分缓解的标准)。肝癌标志物方面,有9名患者出现了血清甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原的暂时性下降。研究者还检测了患者的免疫应答,发现绝大多数患者(30/33)出现了GPC3特异性的细胞毒性T细胞。让研究者惊喜的是,特异性T细胞比例较高的患者总体生存时间更长(P=0.033)。也就是说,这个指标可以用于预测患者的疗效。但需要注意的是,因为没有设置对照,这个指标可能只是一个预后指标,而不是疗效预测指标。

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↑ GPC3特异性的细胞毒性细胞比例可预测疫苗的疗效

 

Full citation: Sawada Y et al: Phase I trial of glypican-3-derived peptide vaccine for advanced hepatocellular carcinoma showed immunological evidence and potential for improving overall survival. Clin Cancer Res 2012, 10.1158/1078-0432.CCR-11-3044.

运动应成为癌症治疗的一部分

J Natl Cancer Inst 2012; DOI: 10.1093/jnci/djs207

2012年5月8日在线发表于美国《国家癌症研究院杂志》(JNCI)上的一篇系统综述发现,体力活动与乳腺癌和结肠癌患者死亡率下降有关,尽管目前还没有足够的证据证实运动可以降低其他类型的肿瘤的死亡率,但同期发表的编辑评论已经乐观地提出“运动应成为癌症患者的标准治疗”。

在这个系统综述中,为了分析体力活动与癌症死亡率(包括癌症特异的死亡率和总体死亡率)及癌症标志物的关系,作者纳入了1950年至2011年间45个相关的独立研究结果。从其中的27个观察性研究中,作者获得了这样的结论:体力活动与多种原因引起肿瘤患者的死亡率下降相关,包括乳腺癌、结肠癌特异的死亡及所有原因引起的总体死亡。但运动是否与其他癌症引起的死亡率下降有关,这些数据还不足以得到这样的结论。对来自临床随机对照试验的数据分析,作者发现,在多个指标上运动可以使患者获益,包括循环血中胰岛素水平、胰岛素相关的信号通路分子(如胰岛素样生长因子-1及其结合蛋白)及炎症相关的分子等。此外,运动还可能可以增强患者免疫。

尽管作者谨慎地强调,这些证据还很初步,但在同期发表的编辑评论中,来自哈佛大学公共卫生学院的Giovannucci博士乐观地写道:尽管目前还没有运动降低癌症死亡风险的直接证据,但介于运动整体而言是安全的、可以提高癌症患者生活质量并可带来诸多其他的健康益处,足够的体力活动应当成为癌症标准治疗方案的一部分。

相似的是,汤钊猷教授也多次提出“游泳、买菜或成特色抗癌处方”。

 

Full citation: Ballard-Barbash R et al: Physical Activity, Biomarkers, and Disease Outcomes in Cancer Survivors: A Systematic Review. J Natl Cancer Inst 2012, 10.1093/jnci/djs207.