替吉奥作为晚期肝癌的二线治疗:失败

ASCO 2016年会上,这项研究的结果曾被公布过,现在完整的结果在 Lancet Gastroentrol Hepatol 杂志上发表了出来。

这是一项在日本开展的一个3期临床试验,募集了334名索拉非尼耐药的晚期肝癌患者,按照2:1的比例入组S-1(替吉奥,日本大鹏制药)治疗组或安慰剂对照组。中位随访了30多个月之后,中位生存期方面,S-1与对照组没有差别(11.1月 vs 11.2月,HR=0.86,P=0.220),但S-1可以显著延长PFS(80天 vs 42天,HR=0.6,P<0.001),S-1的客观缓解率也较高,但是没有统计学差异(5.4% vs 0.9%,P=0.068)。

s1 vs placebo

此外,S-1引发的严重并发症显著高于对照组(41% vs 22%)。S-1的主要副作用是皮肤色素过度沉着、食欲下降、乏力、腹泻和血清胆红素升高。

杂志同期配发了评论 The role (if any) of chemotherapy in hepatocellular carcinoma,这个“if any”用得太好了。btw,这个年轻的杂志的 Twitter 账户的维护者非常用心,除了介绍自己的杂志上发表的新研究,还会介绍兄弟刊物上与消化系统相关的研究。这篇日志的配图就是从他们的 Twitter 账户上扒下来的。

 via http://thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(17)30072-9/fulltext

化疗在晚期肝癌的最后一搏?

J Clin Oncol 2013 Aug 26; DOI: 10.1200/JCO.2012.44.5643

这个3期临床试验在亚洲地区开展,研究负责人是南京八一医院的秦叔逵教授,我们研究所也参与了这项研究。这个研究在设计阶段,索拉非尼这货还没有成为晚期肝癌的标准治疗。当时晚期肝癌的全身治疗可谓是哀鸿遍野,只有一些2期临床试验给某些化疗方案增添了微弱光芒,其中FOLFOX4方案在中国患者的表现还算引人注目。FOLFOX4原本是是晚期结直肠癌的一个标准化疗方案,包括了FOL(亚叶酸)、F(5-氟尿嘧啶)和OX(奥沙利铂)。这个被称为EACH的研究将FOLFOX4方案跟阿霉素单药治疗作比较。至于为什么要选择阿霉素作为对照,论文中没有提及。

研究入组了371名晚期肝癌患者,按照1:1的比例随机分配治疗方式。因为两个治疗方式的给药存在明显不同,就没办法做到盲法。直奔主题,叙述最后的结果:在预设的随访终点时,采用intention-to-treat的方式进行分析,FOLFOX4组的生存时间比阿霉素组稍长(6.40月 vs 4.97月),但无统计学差异(P=0.07),两组中位无进展生存时间分别是2.93月和1.77月(P<0.001),两组的缓解率分别是8.15%和2.67%。采用post hoc方式,对患者继续随访了7个月,则发现FOLFOX4对生存率的改善表现为临界的统计学差异(6.47月 vs 4.90月,P=0.04)

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↑ 预设随访终点时的分析

image ↑ post hoc延长随访时间的分析

同期发表在JCO杂志上brivanib试验的结果相似,这个化疗方案也给人一些希望,但又差那么一口气。另外,这个研究结果现在发表出来,已经有些“过时”,这已经是一个“post-sorafenib”的时代,现在需要寻找的是比sorafenib更管用的药物,而不是停留在绝望的化疗时期,在矮子里面拔将军。但我以为,这个研究的意义远非如此,在中国人主持的肝癌全身治疗的临床试验中,这是我见过设计最为严格的一个。尽管最终结果不符合预期,但意义非凡。肝癌这个毛病,中国人有责任做更多的探索。

晚期卵巢癌:腹腔灌注化疗优于静脉化疗

本届美国妇科肿瘤学会的年会上,两项共纳入了876名患者的临床试验结果显示:对于晚期卵巢癌患者,腹腔灌注化疗的长期疗效优于静脉化疗,两组患者的中位生存期分别为62月和51月。

能接受完整的6个周期腹腔化疗的患者疗效更好。完成5-6、3-4或1-2周期腹腔化疗的患者的5年生存率分别为59%、33%和18%。未能完成完整腹腔化疗周期的患者往往转向静脉化疗。

 

via ScienceDaily

索拉非尼可提高晚期肝癌的化疗疗效

JAMA 2010:2154; DOI: 10.1001/jama.2010.1672

看到PubMed发给我的订阅邮件,发现肝癌的临床试验又(为什么是“又”)发表在JAMA杂志上,心头一喜。再扫了一下标题,更加惊喜。但定睛一看,原来看错了,我本以为标题是“化疗可提高晚期肝癌的索拉非尼治疗疗效”,而这个文章的标题是主宾倒置的,只是索拉非尼(sorafenib,多吉美)提高化疗的疗效而已。在这里,化疗特指阿霉素(doxorubicin,多西环素)。既然这样,就简单的介绍一下这个临床试验的结果。

这是一个来自欧美的多中心的双盲随机对照试验,主要研究者不陌生,是来自MSKCC的Abou-Alfa GK,此人在曾在2006年率先报道的索拉非尼在晚期肝癌的II期临床试验(Abou-Alfa, et al. J Clin Oncol 2006)。本研究同样是II期临床试验,但设置了双盲和随机对照,主要目的在于对比联合索拉非尼(400 mg,po,bid)和阿霉素(60 mg/m2,iv,21d的疗程)的疗效与阿霉素单用的临床疗效。主要研究对象是一般状况尚可、肝功能代偿期的晚期肝癌患者。研究在募集了96名患者时,因为中期分析,结果让人振奋,于是就终止了该试验(否则对对照组的患者不公平)。结果是如何的让人振奋,那就是联合治疗组在各个终点上均显著优于阿霉素单用组。联合组和单用组中位肿瘤进展时间(TTP)分别为6.4月和2.8月,中位生存期分别为13.7月和6.5月,无进展生存时间分别为6.0月和2.7月。此外,两组的治疗副作用却相似的。

尽管结果让人振奋,但是在索拉非尼已经成为了晚期肝癌标准治疗的如今,重要性却显得一般。但我们对临床试验不能苛求太多,因为研究设计阶段,就是2005年以前,那个时候索拉非尼单用的II期临床试验结果还没有出来;虽然过硬的临床证据支持阿霉素在晚期肝癌的应用,但也算是一个将就的治疗方法。回到开始,我更愿意看到的结果是,在索拉非尼这个标准治疗的基础上,增加化疗是否能够进一步提高疗效,如果能将对照组设置为索拉非尼单用而不是阿霉素单用,那就这个结果就重要的多。如果以历史对照来比较,SHARP研究Llovet, et al. NEJM 2008中,相似临床特征的欧美晚期肝癌患者,索拉非尼单用的患者的中位TTP和生存期是5.5月和10.7月,而本研究中联合索拉非尼和阿霉素,患者的中位TTP和生存期提高至6.4月和13.7月,这点很让人振奋。但没有严格的随机对照试验结果出来之前,说联用优于索拉非尼单用,为时过早。当然,这个III期临床试验正在进行

updated, 2011-3-3:JAMA上后来看出了一篇读者来信,对这个研究有些许指责,主要是:

  1. 即使在研究开始的时代,阿霉素都不是一个被广泛认可的治疗,故而作为对照组用药不合适;
  2. 对照组(阿霉素单用)预后不良的临床指标比例更多,包括AFP升高,肝外转移等。

晚期肝癌II期临床试验:索拉非尼+替加氟/尿嘧啶节拍化疗

J Hepatol 2010:126; DOI: 10.1016/j.jhep.2010.01.035

来自台湾地区的研究,共同通讯作者是Cheng AL,对的,他曾经主持索拉非尼亚太地区的III期临床试验(Oriental研究,见Lancet Oncol 2009),前面一篇日志做过简单的介绍。以前也讨论过,尽管索拉非尼被批准用于临床治疗,而且HR值为0.7左右,也算满意,但是因为患者的自然病程很短,所以生存时间的绝对值延长非常有限,不足3个月。国立台大医院的学者试图在索拉非尼的治疗基础之上,合用化疗以进一步提高疗效。我们也知道,大多数肝癌患者都合并慢性肝病,对化疗的耐受力非常有限,所以传统的大剂量冲击治疗显然不能考虑。本研究中作者使用了小剂量持续化疗,就是所谓的metronomic chemotherapy,我将其翻译成“节拍化疗”,可能未必准确。

没有随机对照的II期临床试验的结果难以判断,历史对照是个不得而已的选择。本研究所纳入的患者与Oriental研究相似,就确保了可比性,共有53名患者纳入了本研究。本研究在索拉非尼的常规用药基础上(索拉非尼 400 mg po bid),加用了替加氟/氟尿嘧啶的节拍器化疗(基于125 mg/m2的替加氟剂量,po bid)。下面就陈述一下安慰剂组、不加用化疗(这两个数据来自Oriental研究)和加用化疗(来自本研究)的数据。这个效果怎么样,看起来还不错。

  • 中位肿瘤进展时间(月):1.4、2.8、3.9;
  • 中位生存时间(月):4.2、6.5、7.4;
  • 半年生存率:36.7%、53.3%、56.6%。

作为II期临床试验的最重要的终点就是副作用了,而且晚期肝癌患者对索拉非尼的副反应本来就比较重,加用小剂量化疗是否会增加副作用就更值得关注。据作者概括,联合治疗的安全性较好。

作者探索了一下临床病理特征与治疗反应的关系,发现年龄小、男性和ECOG一般情况评分增加的病人的无进展生存时间较短,CLIP评分较高(3或4)的患者生存时间较短。作者没有了解生物学标志物与治疗反应的关系,算是一个遗憾。

AFP的变化反应肝癌局部治疗的疗效

J Clin Oncol. 2009 Oct 5.  DOI: 10.1200/JCO.2009.23.1282

来自美国西北大学的一个研究。AFP用来评估治疗反应的说法其实并不新鲜,香港中文大学去年发表在JCO 08上的一个报道显示,AFP的变化与肝癌化疗的疗效一致前面的一个日志做了简单的介绍。本文的报道有相似之处,同样需要选择治疗前AFP阳性的患者(本研究涉及125名这样的患者)。但本研究以治疗后最低点的AFP下降幅度超过治疗前50%定义为“AFP应答(response)”,而JCO 08一文把AFP下降超过20%就认为有反应了;本文研究的是局部治疗前后AFP的变化,局部治疗包括TACE和Y90治疗(经动脉放疗栓塞:不知道国内有没有单位开展这个治疗)。

结果包括:65%的患者表现出AFP应答,TACE治疗的应答率低于Y90,分别为55%和70%,尽管差异不显著。AFP应答的患者WHO应答率(WHO标准是影像学的评估方法,就是CR[肿瘤消失]、PR[缩小超过50%]、进展[增大超过25%]和SD[除外前面3中情况]的总称)显著高于AFP无应答的患者,而AFP无应答的患者的肿瘤进展时间、无进展生存时间和总体生存率均较AFP应答的患者要差,HR分别为2.8、4.2和2.7。这些结果提示,对于AFP阳性的患者,可以通过检测AFP在治疗后的变化,来监测治疗的效果。

其实这样的观点并不新鲜,《实用肝胆肿瘤外科学》(马曾辰、吴志全主编,上海医科大学出版社)一书中将“实际根治”的手术就定义成:AFP阳性的患者,在手术后1月AFP转阴。这样的观点可能基于临床经验,而没有严格的临床数据支持,但听起来有一定的依据。没有做检索,不知道是否有有说服力的数据支持。