一位肿瘤科医生的个人回忆录:《The Death of Cancer》书评

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2015年年底,Vincent DeVita 教授在81岁高龄出版了他的个人自传《The Death of Cancer》,全名是 The Death of Cancer: After Fifty Years on the Front Lines of Medicine, a Pioneering Oncologist Reveals Why the War on Cancer Is Winnable–and How We Can Get There。DeVita 教授是肿瘤学界的大腕,提出了淋巴瘤 MOPP 化疗方案,做过美国国立癌症研究院(NCI) 和美国癌症学会(ACS)的主席,也是 Cancer: Principles & Practice of Oncology 一书的主编,这本书是肿瘤学的经典教材。正如这本书的标题所强调的,他试图告诉世人,在1970年代开始的这场抗癌战争中,他们并没有失败,相反,这场战争是可以战胜的。通过对自己个人经历的回顾,的确很有说服力。“攻克癌症”并不是说“治愈癌症”,而是做到让癌症不影响正常的寿命,和机体和平共处,变成一种慢性病。作者说,there will ever be a world in which cancer doesn’t occur. It’s in our biology.

相比较医学史,个人传记读起来更加生动,更何况作者个性耿直、口无遮拦。虽然DeVita已经81岁高龄,他本人也是前列腺癌患者,但是语言却非常犀利。提起当年的抗争,包括同事的排挤和讥笑,同行的顽固,行政领导和上级医生的压制,点名道姓,毫不掩饰。作者在提出激进的大剂量、联合化疗方案时;将“完全缓解”的概念应用于实体瘤时都招到了很大的非议(现在这个概念用于实体瘤的药物治疗已经毫无异议)。对目前的体制,作者也提出了很多批评,特别是 FDA 对抗癌药物的审批过程过分谨慎,作者也在书中多处做了激烈的批评。在他看来,FDA 还津津乐道于当年对“反应停”的严格审批,并将这一传统发扬光大,但对于等不起的终末期癌症患者而言,过分严格的审批无疑是草菅人命。一定程度上,过分严格的药物审批算是一种懒政。作者还具有丰富的从政经验,并跟随 Mary Lasker (拉斯克奖的创始人,政治活动家),促成了国家癌症法案(National Cancer Act)的推出。作者回忆,Mary 最大的遗憾是没能把抗癌药物审批的权限从 FDA 处夺过来,放到 NCI 去。

这本书从作者朋友 Lee 的个人经历谈起,谈到了 Lee 对前列腺癌的漫长的抗争,经历过各种抗肿瘤治疗,在叙述的过程中,穿插了作者很多在癌症治疗理念。但最终 Lee 最终没能获得可能继续延长他寿命的新的治疗,结束了他个人的抗癌史。作者说“Lee’s personal war against cancer had ended ” 让人动容。相比较冷冰冰的癌症史,这本书中有很多人性的细节,例如作者在小医生时照料过一位十来岁的白血病女孩,在十年之后,这个女孩上学、结婚、生子,当把小孩带到医院见作者时,他忍不住地哭了起来。

作者并不避讳自己当初想从事心血管专业,但是最后却不得不选择做肿瘤科医生,因为当时已经没有了别的专业可以选择,如果不接受肿瘤学培训,就只得乖乖地去越南服兵役。目前,对于医学生而言,肿瘤科是炙手可热的选择,无论是执业环境还是医生的收入,肿瘤科都算是顶级的科室。但在1950年代以前,肿瘤科是个让人绝望的科室,医学生们避之唯恐不及。我的老师汤钊猷教授选择肝癌作为专业时,也是迫于无奈,因为当时的环境下,能真正延长肝癌患者的生存期的有效治疗几乎没有。但扎根于这样让人绝望、无人问津的学科,也可能更加容易做出突破。

作者从事的是淋巴瘤专业,而他的儿子是一个再生障碍性贫血患者,虽然把他儿子放在 NCI 治疗,并尝试了成分输血等治疗方法,但他儿子最终还是在18岁时离开了人世。说到成分输血,当时 NCI 的 Freireich 教授最早开始做血小板输注,但作为先行者,也遭到了很多非议。如今血小板输注在美国已经成为了一个一亿美元的产业(我第一次知道美国的血库也市场化了)。Freireich 教授是作者非常敬佩的一位前辈,以至于作者常常想,要是自己得了癌症,他也需要一个像 Freireich 这样的医生来帮助他。Freireich 为了患者的利益不惜冒着个人风险,例如对白血病患儿进行化疗药物的鞘内注射,以减少脑膜白血病发病。当时两性霉素B的说明书上明确禁用于鞘内注射。在共同操作时,作者有意提醒 Freireich,但他罔顾当时的医学规则,我行我素。作者坦言,从他身上学到最重要的事情就是不要放弃任何一个人。

作者对美国曾经出现过不合理的多种现象做了很多批评,但其中一些现象至今还在中国盛行,例如患者首诊医生的专业往往决定了患者的治疗方式,离规范的循证治疗还有距离;相似地,某些外科医生不愿意放弃手术范围更大的乳腺癌根治术,因为更大范围的手术可能会给外科医生赢得更多收入。此外,现如今国内病人的等待比美国病人要苦得多,一些在美国和欧洲已经上市的药物,其中部分甚至算得上是“特效药”,但在国内却无法绕过审批而上市。丙肝病人在等待直接抗病毒药物,癌症病人在等待免疫检查点抑制剂,小孩们在等待 HPV 疫苗……

还有一些其他细节(加上了引号的部分直接摘自书中):

  • “医学院没有教给你怎么告诉病人,他已经濒临死亡。”
  • 书中讲到抗肿瘤血管生成治疗的先驱 Judah Folkman 教授(他是我的偶像)。在 Folkman 提出通过抗肿瘤血管生成,以饿死肿瘤的构想时,他每年在学术会议上的演讲都会被沦为笑料。从1970年代到20世纪末,抗血管生成治疗才从理论走向了现实。
  • 作者在53岁的时候,离开了NCI,作者并不避讳离开NCI的重要原因是因为 NCI (政府机关)薪水太低,他需要为了退休后的养老多攒一些积蓄。
  • “如果你担心高剂量的化疗带来的副反应,那低剂量化疗的副反应更加可怕,那就是病人永久的死亡”。
  • 本科学习淋巴瘤的化疗方案时,MOPP方案中的“O”字母让我费解,因为O指的是长春新碱,首字母并不是O。作者揭晓了谜底,O指的是Oncovin(长春新碱的商品名),而MOMP这个名字里缺一个元音字母,于是就选了它。
  • 化疗方案为什么一般要设置6个周期,最初也是基于作者的猜测。因为估摸着肿瘤中增殖的细胞约20%,那需要5个周期才能将肿瘤细胞杀干净,所以作者设置了6个周期。
  • 作者经常揶揄放疗科医生,放疗方案一般是一周五次,这只是为了保证医生可以双休,然而肿瘤一周七天里都在不停地生长。
  • 抗癌药物为什么贵?1/50000的药物可以通过了细胞和动物试验的筛选,进入I期临床试验;其中1/5000显示出一定的疗效和安全性,从而进入II期试验;再其中1/50可以最终获得批准,用于临床。
  • “如果你想治疗霍奇金淋巴瘤,那你的像里-施细胞一样思考”,这是当时最伟大的放疗学家的说法。很多人反对医科研究生从事基础医学研究,但我觉得很有必要,对于肿瘤科医生而言,最重要一点就是理解癌症细胞的生物学行为。
  • 以书中的一段话来结尾:“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.” In 1972, we were at the very most at the end of the beginning. Now I believe we are at true critical mass—the beginning of the end.

2011年度临床癌症研究进展

美国临床肿瘤学会(ASCO)如期的发布了今年的Clinical Cancer Advances 2011,这里做完整的翻译出主top5的研究进展,并增加主要的文献出处。

1、III期临床试验发现,与化疗相比,vemurafenib(Zelboraf)可以提高晚期黑色素瘤的生存率。vemurafenib是一种分子靶向治疗药物,靶点是BRAF基因,而黑色素瘤常伴有该基因的突变。(N Engl J Med 2010

2、针对5万余名以前或目前的重度吸烟者的全国性筛查发现,与胸部X光片相比,每年进行一次、连续检查3年的胸部低剂量CT可以显著降低肺癌死亡率,下降幅度为20%。(N Engl J Med 2011

如下两个是FDA批准了两种难治性癌症的治疗手段

3、基于两个II期临床试验,Crizotinib(Xalkori)被批准用于伴ALK基因特异性突变的晚期非小细胞肺癌患者。这两个II期临床中的一个显示,治疗可使50%的患者肿瘤完全或部分缩小(中位时间10个月);另一个显示,61%的患者可获得客观治疗反应(中位时间12个月)。(更多内容见CancerNetwork

4、III期临床试验显示在标准化疗药物dacarbazine的基础上,Ipilimumab(Yervoy)联用可进一步延长转移性黑色素瘤患者的生存期,延长时间为两个月。Ipilimumab是一种免疫治疗,主要通过激活机体的T细胞而起效,该药物被批准用于未接受过治疗的转移性黑色素瘤。(N Engl J Med 2011

5、在芳香化酶抑制剂预防初发乳腺癌方面,获得了第一个决定性证据,exemestane(Aromasin)成为了乳腺癌高危的绝经期妇女的预防性手段。(ASCO 2011

Via ASCO官网网站

慢性病与肿瘤发病率之间有趣的关系

以前我只知道唐氏综合征(先天愚型)患儿的多种实体肿瘤发病率低于正常人,并且看过一些机制上的探索,主要是21号染色体上某些基因具有抑制肿瘤血管生成的能力,而这些患儿多出来的一条21号染色体,这个染色体给带来了他们的先天愚型,也保护他们少患各种实体瘤。我一直对这个话题感兴趣,最近一期的Lancet Oncology上有作者总结了这个有趣的关联,下表来自文中的完整翻译。

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此外,吸烟看起来可以降低子宫内膜癌的发病率,对于重度吸烟或者烟龄较长的绝经期女性,她们子宫内膜癌的发病率下降。

参考:Tabares-Seisdedos R et al: No paradox, no progress: inverse cancer comorbidity in people with other complex diseases. Lancet Oncol 2011, 12:604-608.

[转]名家荐刊

这是汤老师给复旦大学医科馆的推荐刊物。

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Nature Reviews. Cancer

肿瘤学领域影响力最大的综述性月刊,每期都值得翻翻。综述是杂志的主要内容,均为邀请肿瘤学各个分支领域的研究权威书写,具有极高的参考价值。杂志的其他栏目也值得一读,特别是研究焦点部分用简短的文字介绍发表在其他期刊上的重要发现,可帮助读者快速的了解肿瘤学领域的研究热点。

Journal of Clinical OncologyLancet Oncology

因为两者均是临床肿瘤学领域最重要的期刊,故放在一起推荐,前者是美国临床肿瘤协会(ASCO)的会刊,后者是Lancet旗下的肿瘤学子刊。两者均以报道肿瘤领域的临床试验结果为主,前者还报道一些紧密围绕临床所开展的其他研究。

Cancer Cell

Cell Press旗下的肿瘤学子刊,是肿瘤的基础研究领域最重要的期刊,所发表的研究论文继承了Cell主刊高质量,论据充分、制图精美、排版优雅。近年来不少研究论文均配有Graphical Abstract,有助于快速的了解该论文的主要发现。

Cancer ResearchClinical Cancer Research

两者均为美国癌症研究协会(AACR)会刊,也是肿瘤基础研究领域比较重要的期刊,从期刊名可以看出,后者更侧重于收录与临床关系较为紧密的研究论文。

Hepatology

最后推荐一个肝病学领域的杂志。这是美国肝脏病学会(AASLD)的会刊,也是肝脏病学领域影响力最大的期刊,除了收录肝癌基础和临床领域的重要研究结果,也收录肝炎和肝硬化等其他肝脏疾病的相关研究论文,需要选择阅读。

美国抗癌战争大事件(1971~2011)

美国总统尼克松在1971年12月签署国家癌症法案,从而开启了40年的抗癌战争。最近Science杂志发表了系列文章(Cancer Crusade at 40)回顾这些年取得成果、不足的现状和未来的趋势。我最感兴趣的就是这个抗癌战争大事件。干脆全文翻译出来,贴在这里与读者共勉。

1971
尼克松总统签署国家癌症法案(National Cancer Act),促成了国立癌症研究所(NCI)的建立;

1973
NCI开启了SEER计划,以收集美国的癌症数据;

1978
临床上开始检测一种生物抗癌药物(IFNα)的疗效;FDA批准了他莫昔芬(Tamoxifen)用于预防乳癌术后复发;

1979
最常见抑癌基因p53被发现;

1980
Robert Gallo等分离了HTLV-1病毒,该病毒可以诱发某些肿瘤;

1981
乙肝病毒疫苗开始使用,算是第一个肿瘤预防性疫苗;

1983
联合免疫缺陷(SCID)小鼠被制造出,用于癌症研究;

1985
随机对照试验证实:乳房肿块切除术与放疗的联用与乳癌扩大根治术疗效相似;

1986
生物统计学家John Bailar在NEJM上发文宣传抗癌战争的失败;

1989
因为发现了原癌基因Src,Harold Varmus和Michael Bishop获得了诺贝尔奖;

1991
国家乳腺癌协作组成立

1992
FDA批准了紫杉醇(一种紫杉树皮的衍生物)用于乳腺癌的治疗;

1993
国会下令在长滩研究环境对乳腺癌发病的影响,但这个10年的研究发现寥寥;Science杂志称p53是该年的年度分子;

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阿司匹林的每日服用可降低癌症死亡率达21%

Lancet 2010 Dec 7; DOI: 10.1016/S0140-6736(10)62110-1 . 另参考:Medical News Today

阿司匹林越来越有被神话的趋势。这篇meta分析的结果会进一步巩固阿司匹林的神话地位。

和其他所有的研究一样,细细的分解起来,研究结果都不是标题一句话这么简单。本研究的数据来自于8个关于阿司匹林的随机对照研究,这些研究中,治疗组的人群服用阿司匹林的时间均超过了4年,他们都有各自不同的研究目的,但均不是以癌症死亡率作为研究终点,例如了解阿司匹林对缺血性心脏病(心绞痛)的预防,以及对糖尿病患者的眼病、动脉粥样硬化的预防作用等等。本文作者的做法是获取这些独立研究的受试者死亡数据,了解阿司匹林对癌症死亡率的影响。因为其中有一个研究(ETDRS)只有受试者的癌症死亡率数据,没有具体的癌症类型数据,因此纳入进一步研究的只有7个临床试验的数据,包含2万5千余人。

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尽管在独立的研究中,只有一个研究结果可以看到阿司匹林显著降低服用者的癌症死亡率(上图UK-TIA),但荟萃分析之后发现,癌症死亡率被显著降低,OR=0.79,这就是标题里癌症死亡率下降21%的来源。

这只是非常粗的结果,作者进一步了解阿司匹林的服用时间、癌症的类型和阿斯匹林预防作用的持续时间等信息。进一步的研究发现:

  1. 患者在开始服用阿司匹林的最初5年内还看不到收益,只有在持续到5年以后才可以看到收益,随访时间越长,预防作用暴露的越明显。整体而言,多种肿瘤的死亡率会显著下降,但获得显著统计学意义的是食管癌、大肠癌和肺癌,而胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾/膀胱癌、血液系统肿瘤相关的死亡率下降则不明显。
  2. 肿瘤类型方面,阿司匹林可以显著下降腺癌的死亡率,对于组织类型不是腺癌的肿瘤下降程度则不明显。
  3. 年龄方面,如果阿司匹林服用者低于55岁,尽管胃肠道系统癌症死亡率下降,但是非胃肠道系统的癌症死亡率没有显著下降;但阿司匹林可以降低55岁以上的人群的非胃肠道系统癌症死亡率。
  4. 阿司匹林预防作用似乎与服用剂量无关,每日超过75 mg即可

虽然华法林也是一种常用的抗凝药,但却不能降低任何一种腺癌的死亡率。阿司匹林的癌症预防效果可能归功于其抗炎作用。