whyes: 废花朵朵
独立的思考，成功能否有飞跃？
非酒精性脂肪肝炎的肝癌发病率及危险因素
五 25th
Hepatology 2010: 1972 DOI: 10.1002/hep.23527
这些年肝癌在西方人群的发病率有增长的趋势，其中一个原因可能就是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发病率增加。NAFLD的主要危险因素是代谢综合征（肥胖、糖尿病和血脂代谢异常等），脂肪肝炎（NASH）是其进展的较为严重的一个阶段（NAFLD分为：单纯脂肪肝-NASH-脂肪性肝纤维化-肝硬化4个进展阶段）。前面一篇快报已经提到了糖尿病已经成为美国肝癌最重要的危险因素，那整体上看非酒精性脂肪肝炎患者肝癌的发病风险如何，又有些什么高危因素呢？这个来自美国克里夫兰医学中心（The Cleveland Clinic）的回顾性研究要回答的就是这些问题。
作者在03年~07年对一组确诊315名慢性丙肝和195名NASH的患者，使用肝脏CT和AFP进行随访，中位随访时间为3.2年。研究发现，NASH患者的肝癌发病率低于慢性丙肝患者，两者的年发病率分别为2.6%和4.0%。进一步分析影响NASH患者肝癌发病的独立危险因素，发现肝硬化诊断时的患者年龄较大（HR=1.08）和任何形式和时间点的饮酒史（HR=3.8）增加肝癌发病风险。当然，对于慢性丙肝患者，饮酒也是其肝癌发病的重要危险因素。有点儿不解，NAFLD的诊断的标准之一是“无饮酒史或饮酒折合酒精量每周<40g”，为什么本研究中涉及的NASH患者中，还有5.3%的患者还有大量的饮酒史。
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[快报]舒尼替尼在晚期肝癌的III期临床试验被终止
四 28th
其实不能算快报了，新闻来源（PharmaLive）是4月22日的，只是我今天第一次听到这个消息。
辉瑞于4月22日终止了SUN 1170 III期临床试验（NCT00699374），该临床试验前面也有所讨论，就是舒尼替尼（我喜欢称之为“苏尼替尼”）与索拉非尼在晚期肝癌的疗效和安全性对比。索拉非尼（sorafenib，Nexavar，多吉美）是拜耳公司已经上市的药物，晚期肝癌是其适应证之一。舒尼替尼（sunitinib，Sutent，索坦）是辉瑞公司已经上市的药物，主要适应证是胃肠道间质瘤（GIST）的二线治疗和晚期或转移性肾癌，辉瑞公司的这个临床试验的初衷就是让舒尼替尼能在晚期肝癌治疗上也分一杯羹，现在的结果看，很难。在来源的这个报道里，终止临床试验的依据是第三方的数据监测委员会的分析，因为相比较索拉非尼而言，舒尼替尼不争气的带来了更多的副作用。尽管从患者的生存看，两者的疗效还难分伯仲。又见AP的报道，接受舒尼替尼治疗的病人的生存期要比接受索拉非尼的病人来的短（2010-5-10根据“洋葱头”的提醒更新，见本文评论）。好可怜。。。
舒尼替尼的两个II期临床试验（来自JCO | 来自Lancet Oncol）在本blog也已经做了较为详尽的介绍。舒尼替尼在GIST和肾癌的用量是50mg qd（4周用药/2周休息），但肝癌病人大多肝功能下降，耐受力低，基于两个II期临床试验，在这个III期临床试验中将药物剂量降至3/4 （37.5 mg qd），但没有停药间期。这样子的剂量晚期肝癌患者也耐受不了，真是让人沮丧。
这样子的结果我也有些失望。我估计除了拜尔公司，业界、患者和研究者、临床医生都挺失望的。下面还能怎么弄？考虑作为索拉非尼的二线治疗？与化疗药联用？也没心思去看他们登记在ClinicalTrials上的其他临床试验了。
主要消息来源：PharmaLive。
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使用IPP测定生物发光的光密度
四 28th
丁香园 hbchendl 网友提供的非常优秀的Image-Pro Plus（IPP）动画教程的这一章节找不到了（也许根本就没有这一段，是我记错了）。于是就自己摸索，折腾出这个办法，有些笨。留在这儿备查。有兴趣的朋友欢迎交流。
适用：基于化学发光原理的条带（如Western）和芯片（如抗体芯片）分析，当然PCR的电泳条带也可以。
1. 软件设置：Measure – Calibration – Intensity，New一个新的，选择Std. Optical Density，点击System按钮，设置为系统默认。简单说，就是点越黑，数值越高。Close关闭窗口。 
2. 选择需要测量的指标，包括面积和光密度：Measure – Count/Size，在弹出窗口Count / Size中选择Measure – Select Measurements，加入Area（默认已经添加）和IOD（“综合光密度”，包括了面积和光强度信息），OK关闭窗口；关闭Count / Size窗口。 
3. 打开图片，使用工具栏的方框、圆形或者不规则图标圈取感兴趣的区域（ROI），这里用圆形框选一个。注意不要把整个点覆盖到。为什么这样，不多解释。 
4. 点击工具栏Count and measure objects
图标，再次弹出Count / Size窗口，点击“Select Range…”按钮，弹出Segmentation窗口，将测量范围选择所有（两条红色竖线分别置于0和65535两个顶端），此时图片应该全部被红色覆盖（Class color）。Close关闭窗口。 
5. 回到Count / Size窗口，点击Count按钮计数，此时在ROI内会有1（测量的区域数目）并且标志红色框（测量区域）。菜单View – Statistics，获得Sum一栏的Area和IOD值，记下来（有能力可以Export Data到Excel文档，这里不详述）。
6. 测量另一个同等大小ROI的灰度值：关闭Statistics窗口，将ROI鼠标点击移动到另一个区域（鼠标指针变为十字形时，按下左键拖动到另一个区域，放下鼠标左键即可，1和红色框还留在原处，不需要管它），再次点击Count，然后View – Statistics，读取这个区域的Area和IOD的Sum值。如果保持ROI大小不变，Area值应该都一样大。
7. 每个ROI的平均光密度计算：IOD/Area。
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[快报]糖尿病：美国肝癌最主要的危险因素
四 20th
在美国，40%左右的肝癌患者可以找到明确的病因，我们需要为肝癌找到更多的病因，以便完善一级预防。美国国立癌症研究院（NCI）展开了一项分析，了解肝癌与HBV、HCV感染，饮酒、糖尿病、肥胖和少见的代谢紊乱疾病这些常见肝癌危险因素的相关性。他们发现，糖尿病与肝癌的相关性比其他的任何一个因素都要多。这项研究基于NCI的SEER数据库，数据库覆盖了26%左右的美国人口，其中包含了5607名肝癌患者。这些患者中63%具备上述危险因素，这些因素的发生率从高到低分别为糖尿病（34%）、饮酒（24%）、HCV感染（21%）、HBV感染（6%）、少见的代谢紊乱疾病（3%）和肥胖（3%）。
这项研究的负责人Katherine A. McGlynn说，根据这个调查结果，理论上讲，相比较其他任何一个危险因素而言，通过减少糖尿病的人口数目，可以最大程度的降低肝癌的发病率。但报道也承认，并不能完全排除糖尿病用药促进肝癌发生的可能。
本文主要参考翻译自 Diabetes is the Most Common Risk Factor for Liver Cancer in the U.S.，更多NCI新闻，可选择在twitter上follow @NCIMedia。
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图形化乙肝患者肝癌风险评估
四 18th
J Clin Oncol 2010 April; DOI: 10.1200/JCO.2009.27.4456
来自REVEAL-HBV的又一个研究结果。为什么是“又”，REVEAL是什么东东，请参考前面的一篇日志：小三阳病人同样危险。慢性乙肝病毒感染是东亚（除了日本）肝癌发病的主要危险因素，但对于具体的某一名乙肝患者则很难给出数年后罹患肝癌的几率。这个研究需要解决的就是这个问题。
研究对象是一组4115名未罹患肝癌的HBV感染者（血清HBsAg阳性），因为其中502名患者的标本量不被剔出本研究，剩下的患者根据2:1的比例分成模型的生成组和验证组。基于一番折腾，找出一组风险指标，这些指标限于临床常见病史资料，再根据各个风险指标的权重赋予其一定的分值，从而形成风险评估模型。慢性乙肝患者肝癌风险指标包括：性别，年龄，肝癌家族史，饮酒习惯，血清ALT，HBV感染状态（HBeAg、HBV DNA水平和HBV的基因型，以及可能的组合）。因为年龄是一个肝癌发病的危险因素，作者以年龄为参照，年龄每增加5岁，风险评分定为1，其他变量的分值则根据其回归系数与年龄增加5的相对值取整而定。具体的分析方式需要参见原文。
因为不同地区的临床实践和经济水平等因素存在不同，作者弄出了3个模型，这3个模型纳入的变量大多数变量是一致的，不同只是HBV的感染状态的3种评估方式不同，或者仅纳入单个变量，如最常用的HBeAg，或者把3种评估方式做综合考虑。因为在某些国家和地区HBV DNA和HBV基因型的检测不是临床常规，我也未见过在天朝常规检查病毒基因型的单位。模型的具体组成及图形就不贴图了，请直接参考我的Google Docs共享，在此不再累述。
传统的风险评估模型多为计算式的，临床使用不便，而讲模型图形化则可以减少这个麻烦。在该杂志的另一期上，也有作者使用图形化的模型评估转移性乳腺癌发生脑转移的风险（J Clin Oncol 2010:2032）。相较而言，后者的图形化更为彻底，直接读图，就可以方便的查到病人评分，并根据评分查到脑转移的风险值。在我觉得图形化其实还不够，如果能一道开发出软件（类似于palm上的medcalc）或者卡尺，根据数个临床指标快速读出风险值，省去计算评分的烦人过程，那才是终极选择。
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精氨酸脱亚氨酶：晚期肝癌有希望的额外选择
四 7th
J Clin Oncol March 29, 2010; DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7765
来自于M.D. Anderson Cancer Center的Curley SA主持的II期临床试验结果。我们知道，基于两个成功的III期临床试验，索拉非尼（sorafenib）已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段，随后的苏尼替尼（sunitinib）等其他相似作用机理的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物也高歌猛进，试图在晚期肝癌的治疗选择上分一杯羹。而这个II期临床试验检验的是另一个作用机理完全不同的靶向药物，叫做精氨酸脱亚氨酶（rginine deiminase, ADI），有些悬乎。这个药物基于的原理是，精氨酸是人体的非必须氨基酸，但肝细胞癌是精氨酸营养缺陷的，依赖于机体其他组织合成精氨酸的供给。通过这个脱亚氨酶，可以将精氨酸转换成瓜氨酸，减少对肿瘤细胞的供应，则可以把肝癌细胞给饿坏了。而因为ADI是高度致敏的，将这个酶接上聚乙二醇（PEG）则可以降低人体的致敏性，从而使患者耐受。值得一提的是，聚乙二醇是个神奇的东西，它与疏水性分子结合后的产物可用作非离子表面活性剂，用于修饰药物蛋白，从而保护药物分子延长其作用半衰期（via Wikipedia）。基于这个原理，PEG接上了干扰素α-2a后就形成了长效干扰素派罗欣了。
其实单纯的II期临床试验的结果，在我读来比较乏味，因为缺乏对照，很难评估药物的疗效（当然这不是II期临床试验主要目的）。肝癌患者高度的异质性，自然病程不仅仅决定于肿瘤进展，很大程度上还受患者的肝功能代偿状况影响，所以取历史对照也很困难。本研究纳入的是不能切除和发生转移的肝癌患者，大部分是HCV感染（73.8%），肝功能Child-Pugh评分为A（81.3%）和BCLC C期（97.5%）的患者，这些患者的中位生存期为11.4月。如果取历史对照，这个结果应该算满意的。这个研究的患者选择与索拉非尼的欧美地区研究比较类似，甚至于肝功能和BCLC分期更差，但是中位生存期在数值还要长一些（索拉非尼和对照组的中位生存时间分别为10.7和7.9个月）。其实在他们04年报道的I/II期临床试验结果（J Clin Oncol 2004;22(10):1815-22）更让人振奋。19名不能切除的不能切除的肝癌患者参与了那个试验，根据RECIST标准，2名完全缓解，7名部分缓解，7名肿瘤稳定。
试验结果基于无对照、不足80名患者的II期临床试验，当然不能盲目乐观，作者也不是那么高调，看他们的讨论，说正在考虑III期临床试验，也不是跟索拉非尼头对头的拼，而是联合用药。到ClinicalTrial.gov看了一下，还没看到这个药物的III期临床试验的注册。
updated, 2010-4-11, 根据老师的指点，增加了AKI治疗的历史回顾。
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