多个国家和地区的肝癌死亡率在下降

作者从WHO的数据库中提取了欧洲、美国和日本等国的肝癌死亡率数据(1990年至2014年),分析了这些国家的肝癌死亡率变化。发现在多个国家和地区的肝癌死亡率均呈下降趋势,这可能归功于病毒性肝炎(乙肝和丙肝)的有效防治。我比较关心的是我们的近邻,在香港地区、日本和韩国的肝癌死亡率最近几年均下降明显。如下图所示,实心圆是男性,空心圆是女性。

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而在英国、美国和德国这些“老牌资本主义国家”,肝癌死亡率则呈缓慢上升趋势,这可能跟他们的肝癌危险因素变更有关,这些国家的酒精性肝病、脂肪肝和糖尿病的流行率持续上升,而这些富贵病都是肝癌发病的高危因素。

 

Full citation:  Bertuccio P, et al: Global Trends and Predictions in Hepatocellular Carcinoma Mortality. J Hepatol, 2017. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.011

 

青春后期超重者严重肝病及肝癌的发病风险增加

这是在病毒性肝炎不流行的瑞典,对一组青春期男性进行长期随访,发现青春期后期(17-19岁)超重(BMI≥25)或肥胖(BMI≥30)与严重肝病(包括肝硬化、肝癌、失代偿期肝病、食管静脉曲张、肝性脑病、肝衰等)和肝癌的发病率上升正相关。二图解千言。

2017-04-05 22 06 58 2017-04-05 22 07 30此外,在超重或肥胖的基础之上,如果并发2型糖尿病,其严重肝病及肝癌发病风险进一步增加。

 

Full citation: Hagstrom H, et al: High BMI in late adolescence predicts future severe liver disease and hepatocellular carcinoma: a national, population-based cohort study in 1.2 million men. Gut, 2017. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313622

 

2016 年肝癌临床研究进展

回顾了一下2016年的肝癌研究进展,总结如下。

流行病学

在美国,肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此,美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征,研究者发现,目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献,而在1960-1969年出生的人群中,肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势,整体而言,无论是男性还是女性,在2030年之前,肝癌的发病率还是会继续上升

早期肝癌的根治性治疗

包括我国在内,终末期肝病模型(MELD)是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初,OPTN/UNOS(美国器官获取和移植网络/器官资源共享网络)更新了MELD评分的计算方式,将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统,被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD评分(MELD(i))基础上进一步计算,计算公式是:MELD-Na = MELD(i) + 1.32×(137-Na)–[0.033×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L,则被设定为125;如果高于137则被设定为137。

根据美国和欧洲肝病学会指南,伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期,不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中,研究者发现,部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究,其中2,093例接受了肝切除手术,4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析,肝切除组的中位生存时间显著较长(2.41年 vs 1.38年,P< 0.001)。进一步分析显示,对于癌栓累及门静脉主干的患者,手术没有额外的益处。换句话说,除非癌栓已经侵犯了门脉主干,否则还应该积极争取手术。

中期肝癌的介入治疗

经肝动脉化疗栓塞(简称介入)是中期肝癌的标准治疗方式,对于这部分患者,进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中,相比较传统的介入方式,使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素(150 mg)洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者,结果显示,两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面,两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%,次要终点方面,包括无进展生存期(6.2月 vs 2.8月,P=0.11)和总体生存期(19.6月 vs 20.8月,P=0.64)都没有显著差别。此外,在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效,反而可能带来更多副作用。

索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗,将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌,与介入联用,则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究,中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球,所入组的患者是中期的多发肝癌患者,这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者,按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。主要终点方面,两组患者的中位肿瘤进展时间无统计学差异(169 vs 166天,P=0.072)。次要终点方面:肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间无差异(P=0.076),两组间总体生存时间亦无差异(HR=0.898,P=0.295)。在近年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。这是一项来自英国的多中心的3期临床研究,也是以安慰剂作为对照,计划入组412例患者,但在2015年7月的中期分析时终止了该研究。结果也显示,在介入基础上加用索拉菲尼未能进一步提高介入的疗效:中位无进展生存期无差别(PFS,7.8月 vs 7.7月,P=0.85);中位总体生存期(OS)亦无差别(18.8月 vs 19.6月)。基于这两项研究结果,将索拉菲尼的适应证扩展至中期肝癌看来基本无望了。

一项来自国内,将碳酸氢钠(小苏打)用于肝癌介入治疗,并取得神奇的疗效的研究论文被国内媒体大为渲染。尽管这项研究的两个部分(回顾性分析和随机对照研究)均提示碳酸氢钠可以神奇地提高介入的疗效,但因病例量较小、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因,还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。

晚期肝癌的索拉菲尼治疗

目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。新开发的药物只能从3处找机会:(1)成为索拉菲尼耐药后的二线治疗,(2)与索拉菲尼的联合用药,以进一步提高后者的疗效,(3)跟索拉菲尼争夺一线治疗地位。在索拉菲尼上市后近十年内,没有一个药物能够经受严格的临床试验检验,获得突破。

二线治疗方面。今年终于有瑞戈非尼(regorafenib)接受住了考验,在晚期肝癌的二线治疗研究(RESORCE研究)中获得了阳性结果,而瑞戈非尼跟索拉菲尼一样,同样来自于拜耳公司。21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者均接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者OS(10.6月 vs 7.8月,HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位OS延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。次要终点方面,瑞戈非尼显著延长PFS(3.1月 vs 1.5月)和肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月),提高客观缓解率(ORR,11% vs 4%)和疾病控制率(65% vs 36%)。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,它的ORR可忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,ORR为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。此外,瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。

阿西替尼(axitinib)是一个强效的抗肿瘤血管生成药物,在一项随机对照的2期临床研究中显示出一定的治疗作用。在这项研究募集了202例曾接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者,尽管axitinib没有延缓患者生存(HR=0.907,P=0.287),但却显著延长了患者的PFS、肿瘤进展时间及提高了临床有效率。在瑞戈非尼即将上市的今天,axitinib的地位显得很尴尬。

精氨酸降解酶作为二线治疗则未获得阳性结果。在一项多中心的3期临床研究中,将精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗。研究一共募集了635例患者,按照2:1的比例接受ADI-peg 20或安慰剂治疗,研究结果显示,OS无差异(7.8 vs 7.4月,P=0.884),PFS亦无差异(2.6 vs 2.6月,P=0.075)。免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究,评估PD-1抑制剂nvolumab(商品名Opdivo)作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分,分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面:在剂量爬坡研究中,疾病控制率65%左右,相比较索拉菲尼大约是40%;8/46(17%)的患者肿瘤体积下降超过30%;17/46(37%)的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解。在扩展研究中,45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%;35/214(16%)的患者可以达到客观缓解。两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。尽管GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面,而临床前研究显示,使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。但将GPC3抗体作为晚期肝癌的二线治疗,却疗效不佳。Codrituzumab是一个抗GPC3单克隆抗体。在一项募集了185例晚期肝癌患者的2期临床试验中,与对照组相比,codrituzumab既没有延长PFS(2.6 vs 1.5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7 vs 10月,HR=0.82)。

Dovitinib未能成功争夺到一线治疗地位。尽管有多项基础研究显示,FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制。而dovitinib不仅覆盖了索拉菲尼的主要靶点,还覆盖了FGF受体。在一项随机对照的2期临床试验中,dovitinib与索拉菲尼进行了头对头的比较。研究募集了165例患者,在首要终点方面,两组患者OS相似(8.0月 vs 8.4月,HR=1.27,95%CI:0.90-1.79);次要终点方面,肿瘤进展时间也相似(4.1月 vs 4.1月,HR=1.42,95%CI:0.98-2.08)。尽管dovitinib的治疗耐受性还可以,但是疗效并不优于索拉菲尼,于是就没有进一步研究的必要了。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。

联合用药方面,一项多中心的随机对照的2期临床研究显示,索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗,可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者,联合用药可以延长OS和TTP,提高缓解率。阿霉素全身化疗则不能给索拉菲尼增效。CALGB 80802 (Alliance)是一项多中心的3期临床研究,在募集到346例患者进行了中期分析时,被提前终止。该研究中,索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好,包括OS(9.3月 vs 10.5月)和PFS(3.6月 vs 3.2月)均没有显著改善。在一项多中心的随机对照的2期临床试验中,索拉菲尼基础上加用mTOR抑制剂(依维莫司)亦未能提高索拉菲尼的疗效。

术后辅助治疗

尽管肝癌根治性治疗术后的复发率超过50%,但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究,评估一种Cox-2抑制剂(美洛昔康,meloxicam)是否可以预防肝癌复发。尽管在3年间募集了232例患者,但结果却是阴性的,美洛昔康既不能延长生存,也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司(雷帕霉素)兼具抗排异和抗肿瘤作用,也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中,西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率,但是却可以显著改善手术3-5年内的OS和RFS,在亚组分析中,对复发低危的患者的抗复发作用显得更好。

争议

今年最具争议性的话题就是,对丙肝相关肝癌患者,使用直接抗病毒药物(DAA)抗病毒治疗会不会提高术后早期复发。起初,在一个回顾性的研究,Jordi Bruix等人发现在4个中心共58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中发现,他们的术后肝癌的复发率高得异常。中位随访了5.7月中,3例死亡,16例复发,复发率高达27.6%。该项回顾性研究的科学性受到了Torres等人的严重质疑,包括:纳入的患者的异质性太强;暴露于DAA时间过短;肝癌术后随访间隙太长;缺少有效的对照组患者。尽管一项澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病,但法国的3项前瞻性研究队列的数据否认了这个质疑。DAA的使用并没有增加肝癌的复发(这包括接受肝切除和肝移植的患者)。这个话题也基本上可以收尾了。全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破,对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。

瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的研究结果公布(RESORCE研究)

Lancet Dec 5, 2016; DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

索拉菲尼成为晚期肝癌药物治疗的唯一标准已经快10年了,因为它对晚期肝癌患者的生存期延长不足3个月,而且只有极少比例的患者获得客观缓解(临床试验中仅有2%),所以临床医生对它的认可度并不高。但不得不承认,索拉菲尼是唯一一个被高级别证据证实有效的晚期肝癌药物。此外,索拉菲尼还克死了企图与它争夺一线治疗地位的竞争者、提高它疗效的联合用药以及作为它耐药后治疗的后续治疗。现在终于有药物冲破了这个重围,这个药物同样来自于拜耳公司,叫做瑞戈非尼(regorafenib)。一些结果前文已经提及,现在完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上。将论文通读一遍之后,重新总结如下。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

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次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。素拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

Full citation: Bruix J, et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2016 doi: S0140-6736(16)32453-9

小苏打治疗肝癌?别闹了

任何一个已发表的临床研究的结果,都值得批判性地阅读。这篇短文评价的就是最近在微信里被吵得很热的那篇碳酸氢钠(小苏打)用于肝癌介入治疗,取得神效的论文(Chao, et al. eLife 2016)。如下是我的个人看法。

​这项研究最关键问题:所评价的主要终点是残存的活性肿瘤(viable tumor residues (VTR))和客观缓解率(EASL标准),但影像学方法评估介入后的这两项指标都比较主观,何况这是非盲性的设计。

这篇论文分为两个部分,第一个部分是回顾性分析,第二部分是RCT,以下分别来讲。

第一部分的问题:

1、两组之间的不均衡,碳酸氢钠组的病人特征优于对照组,表现为胆红素较低,甲胎蛋白较低,P值在0.05附近(检验和卡方检验,P值分别为0.049和0.051),这两项指标都是常见的预后相关因素,很难说碳酸氢钠组的生存优势不受这两个指标影响。

2、对照组患者选择存在问题,回顾性的研究应采用propensity match的方法来选择对照,而不是根据研究纳入标准选择历史对照,这很容易导致偏倚。

第二部分的问题:

1、研究注册在中国的网站上,网站上显示,这是一个典型的先开始研究,再回顾性注册的RCT。

2、样本量太少,在RCT中,太小的样本量是疗效被夸大的最常见原因。

3、以残存的活性肿瘤为评价标准,碳酸氢钠组获得了巨大的优势,这个标准如前所说,是主观的影像学判读标准;但客观标准上,生存时间并没有优势,作者以对照组的患者cross over到碳酸氢钠组一笔带过,但RCT中,ITT方式分析结果才最可靠。在主要终点上获得了阳性结果,但没有次要终点支持时,需要谨慎地采信主要终点的阳性结果。

我曾经统计了肝癌领域在2015年发表的RCT(以英文文献方式发表),国外的几项研究无一例外都没有达到主要终点,但国内发表了RCT多达40余项(国内肝癌的发病占全球的一半可以解释这个巨大的数量),但国内的研究都是单中心的研究,除了北京协和医院的一项研究是阴性结果,其他的40多项居然都是阳性结果。这些单中心研究结果的可重复性,请自行判断。

如何批判性地阅读临床研究的结果,推荐近期发表在NEJM杂志上的两篇综述,均有免费全文可以下载:

1、The Primary Outcome Fails — What Next?

2、The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?

全球各地肝癌的诊疗特征比较——BRIDGE研究

Liver Int 2015:2155. DOI: 10.1111/liv.12818

这是韩国学者Park教授主持的一项全球多中心的临床调查,旨在了解全球各地初治肝癌的诊断、治疗和生存特征。调查的对象是在2005年2月至2011年6月期间的初治肝癌患者,共收集了约1.8万例肝癌患者数据。中国大陆有包括中山大学肿瘤医院在内的12家机构参与了本调查,贡献了8683例患者数据。

发病危险因素方面,北美、欧洲和日本的危险因素主要是丙肝,而中国、韩国和台湾的危险因素则为乙肝。中国乙肝相关肝癌患者的比例为77%,这个数据比我印象中低一些,我们中心的数据显示,约85%的肝癌患者中HBsAg阳性。

全球大部分地区,初诊的肝癌患者中,BCLC C期及D期占最大的比例;台湾和日本则是例外,受益于完善的肝癌筛查策略,台湾和日本的初诊患者中0-A期患者比例最高。与这个数据相对应,台湾和日本患者的首要治疗方式分别为根治性手术和酒精注射(PEI)/射频消融(RFA),而其他地区的治疗方式则是介入(TACE)。继续与之相对应,台湾和日本患者的中位生存期超过5年,而北美、韩国和欧洲的中位生存期则分别为33月、31月和24月。中国患者的中位生存率最差,不足2年(23月)。

此外,中国肝癌患者的中位肿瘤直径最大,为6.7cm,这跟我们研究所手术切除患者的中位肿瘤直径相当(约6.5cm)。其他地区的中位肿瘤直径均不超过5cm。中国的患者中位年龄是52岁,这低于其他国家,其他国家和地区都在60岁以上(韩国除外,为57岁)。

在手术切除之后的后续治疗中,在全球各地区,TACE是最常用的二线治疗(除了在欧洲,为PEI/RFA)。如此看来,TACE治疗已经成为了术后辅助/二线治疗的事实上的标准,尽管还没有确切证据显示TACE能减少复发或延长生存

BCLC C期的患者的治疗争议重重,虽然AASLD和EASL均推荐索拉菲尼作为唯一的标注治疗方案,但在现实世界中,TACE却是C期患者的首选,其次是切除。放一张图用来给AASLD/EASL打脸,下图显示的是在各期患者中,一线治疗方式的选择。

first line treatment choice

即使在西方国家,不遵守BCLC的推荐治疗方式也是常态。另外,C期患者的中位生存期超过了一年,这可能也归功于没有首先使用索拉菲尼。

 

Full citation: Park JW, et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66, 2015