新研究肯定了甲胎蛋白在肝癌筛查中的价值

Am J Gastroenterol. 2015; 110:836; DOI: 10.1038/ajg.2015.100

尽管AASLD指南多次质疑AFP作为肝癌筛查手段,但是新的研究回击了这一质疑。这是一项来自台湾的回顾性研究,对1597名肝硬化患者(其中60%左右有丙肝背景)中位随访了4.75年,一共发生了363例肝癌。

AFP诊断肝癌的ROC曲线下面积是0.844(95% CI:0.820-0.868),使用20 ng/mL为界,AFP诊断肝癌的敏感性和特异度分别是52.9%和93.3%,而超声检查诊断肝癌的敏感性和特异度分别是92.0%和74.2%。尽管超声检查的敏感性已经够高了,但是联合AFP之后,敏感性上升至99.2%,但特异度降低至68.2%。但如果使用AFP阳性(>20 ng/mL)和AFP动态升高(在1年内上升超过2倍)为标准,在联合超声检查时,肝癌诊断的敏感性仍然是99.2%,但特异度可以上升至71.5%。需要承认的是,AFP与超声联合,只显著增加了乙肝和/或丙肝背景患者的肝癌检出敏感性,不增加非病毒性肝炎肝癌病人的检出敏感性(也可能是这部分病人的数目较少,影响了统计学差异的出现)。

有意思的是,最终诊断为肝癌的患者比非肝癌患者,在诊断之前的12个月已经显示出了AFP的显著升高(8.77 vs 4.6 ng/mL,P<0.001)。

 

Full citation: Chang TS, et al: Alpha-Fetoprotein Measurement Benefits Hepatocellular Carcinoma Surveillance in Patients with Cirrhosis. Am J Gastroenterol 110:836-44; 2015

超声筛查越频繁,肝癌死亡率越低

Gut. 2015 Feb 10; DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308786

定期肝脏超声检查是指南推荐的肝癌的筛查方式,AASLD的指南推荐半年检查一次。但这半年的筛查间隔抑制存在争议,并没有定论。本站前面也提到过一些研究,例如半年筛查比每年一次更保险且再将间隔缩短至3个月则意义不大。这项来自台湾的回顾性研究再议这个问题,以期进一步明确超声筛查的益处,并试图了解何种筛查频率最优。

这项研究基于台湾的全民健保数据库,纳入了多达52,823名新发肝癌病人, 包含了数据库中从2002年到2007年的所有肝癌病人。根据患者接受超声筛查的频率,分为0-6个月(半年)、7-12个月(一年)、13-24个月(二年)和25-36个月(三年)以及3年内都未接受筛查(从未筛查)的患者。需要注意的是,超声检查的频率也是基于健保数据库,如果患者自费接受过检查,则不能在数据库中反应出来。评估筛查方法的有效性的研究中,最重要的一点就是需要排除肿瘤诊断的lead-time。简单讲,假如一个病人在肿瘤诊断后生存时间为1年,而如果这个患者发现肿瘤晚了半年(这就是lead-time),但诊断后生存期也有半年的话,这种筛查对于他显然就没有意义了。作者当然排除了lead-time的干扰,并且研究中使用了多种方法估算了lead-time。

让我们直奔结果。半年、一年、二年、三年和从不筛查的患者接受根治性治疗的比例分别是24.3%、26.9%、22.9%、21.3%和18.3%。筛查间隔为半年和一年的患者接受根治性治疗的比例相似,而其他组的患者接受根治性治疗的比例逐步下降。多因素回归分析后,相对于半年的患者,其他各组的相对危险度逐步增高,分别为1.11、1.23、1.31和1.47(P值均小于0.001),如下曲线也足够说明问题,即筛查越频繁,死亡率越低(这当然是排除了lead-time后的结果)。

2015-03-14_us_screen_mortality

此外,因为病例量大的惊人,所以还不可避免地产出了不少有趣的副产品。例如,作者还发现了与患者不良预后的相关因素,包括:性别(男性)、年龄、乙肝或丙肝感染(负相关)、肝硬化、肝功能失代偿等。因为研究的终点是全因死亡率而不仅仅是肝癌相关的死亡率,所以一些其他系统疾病(包括急性冠脉综合征、脑血管病、COPD、糖尿病、肾衰、高血压(负相关)、消化性溃疡等)也跟死亡率相关。此外,在大型医学中心及胃肠科就诊的患者,死亡率也稍低。我最感兴趣的部分是,一些药物的治疗也可以降低死亡率,这些药物包括:

  • 抗病毒治疗:抗乙肝,HR=0.60;抗丙肝,HR=0.46
  • 非甾体类抗炎药/阿司匹林/COX2抑制剂,HR=0.65
  • 他汀类药物,HR=0.54
  • 二甲双胍,HR=0.77

    尽管已经有不少报道提示这些药物可以通过降低肝癌复发等方式降低肝癌患者死亡率,但因为本项研究的终点是全因死亡率,所以这项研究还不能告诉我们这些药物是不是通过降低肝癌复发/延缓肝癌进展,从而延长患者生存。

Full citation: Wu CY, et al: Association between ultrasonography screening and mortality in patients with hepatocellular carcinoma: a nationwide cohort study. Gut, 2015

肝癌超声筛查:3个月或6个月查一次,差别不大

Hepatology 2011: 1987; DOI: 10.1002/hep.24545

对于慢性肝炎或肝硬化患者,常规超声检查以早期诊断肝癌,这个做法的必要性就不重复了。但问题是,多久做一次超声检查比较合适,目前AASLD的指南推荐每6个月检查一次。但是,如果试着缩小检查间隙会不会带来额外的益处,死理性派就要来探讨这个问题。这个来自于法国和比利时的多中心随机对照试验,比较的就是3月和6月筛查一次的益处。

纳入研究的1,278名患者来自于法国和比利时的43个城市,均被组织学方法均证患有代偿期的肝硬化。根据EASL指南进行超声检查,以发现直径3 cm以下的肝癌为研究的主要终点。这些肝硬化患者中,病因以饮酒和丙肝为主,分别占40%左右。在随访中,358名患者检出了肝脏占位,其中只有123名患者被确诊为肝癌,再其中74%的肝癌直径小于3 cm。

比较两组的肝占位检出率,3月的频率可以检出更多(或更早)的肝占位,但差异无统计学意义(20.4% vs 13.2%,P=0.067);但1 cm以下的肝占位检出比例则显著升高(41% vs 28%,P=0.002)。但遗憾的是,肝癌的总体检出率和3 cm以下的小肝癌的检出率没有显著差异(P值分别是0.13和0.30)。下图就是在研究的主要终点(发现3 cm以下的小肝癌)的表现上,两个频率的筛查方式的比较。

2012-01-14_us3mo_vs_6mo

看这个趋势,如果进一步扩大样本量,可能可以获得阳性的结果,但随之而来的问题就是,成本效益比会下降不少。另外,这个倾向于更早的检出了肝癌的做法,能不能最终转化为患者总体生存率的提高,还值进一步的随访来回答。

 

Full citation: Trinchet JC et al: Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology 2011, 54:1987-1997.

肝硬化患者的肝癌筛查做的远远不够

Hepatology 2010 June; DOI: 10.1002/hep.23615

我们都熟知所谓的“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲,而在我们的印象里乙肝患者更容易跳过肝硬化阶段,直接进展为肝癌;而丙肝患者则一般是按部就班的由肝硬化进展至肝癌。既然肝硬化(在美国以HCV感染和嗜酒为主要病因)是肝癌的最重要的危险因素之一,那对肝硬化病人进行随访并做肝癌的筛查的必要性是不言而喻的。

美帝有一个完备的SEER(Surveillance Epidemiology and End Results Program)系统,该项目是NCI所主持的,旨在统计美国公民的癌症的发病率和生存率。作者从SEER系统中抽取1994年~2002年年龄超过65岁、确诊肝癌且在肝癌诊断前已诊断为肝硬化的患者1873名,了解他们在肝硬化阶段肝癌的筛查情况。甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声是肝癌筛查的两个基本手段——尽管近期有研究者认为在影像学技术发展的日新月异的当今,AFP已经失去了其在筛查中的意义(见这篇日志)——作者了解的就是这些患者在肝硬化阶段接受这两种检查的基本情况。对硬化患者的筛查,常规筛查方案应包括在肝癌诊断前的3年中,至少有两年里每年检测一次AFP和/或肝脏超声;不规范的筛查则指的是在肝癌诊断前的3年内也做过一些检查,但是没有达到常规筛查的标准。

结果是不能让作者满意的。这群肝癌患者中仅有17%在肝硬化阶段接受常规的肝癌筛查,38%接受了不规范的筛查。即使对于那些肝硬化的老病人(肝硬化的诊断>年),常规筛查和不规范筛查的比例分别也只有29%和33%。那些接受筛查的病人,不符合规范者亦不少见,其中46%的病人只接受过AFP检查,而没有做肝脏超声,2%的病人则只查过肝脏超声。肝硬化患者的经济状况和居住的地区也影响筛查率,经济状况好的患者、城市患者接受筛查的比例也较高。此外,相对于只接受基层医疗服务的患者而言,在一些学术单位附属医疗机构(相当于天朝的医学院附院)治疗或随访的肝硬化患者接受常规筛查的比例也要高的多(是前者的2.8~4.5倍)。

一篇看起来比较乏味的数据展示,但这些数据还是值得警惕的。即使在美帝的肝硬化病人,筛查的比例也不足20%。这就意味着即使对于高发人群,即使在腐朽的资本主义国家,肝癌的早期发现也是比较奢侈的事情。提高肝癌高发人群的筛查比例,一方面需要国家增加投入,改善农村患者和低收入患者的医疗质量,另一方面,也需要消化科/感染科医生提高认识。当然,从我这儿讲出来,都是空话。

借助增强的影像学方法诊断肝硬化背景下的小肝癌

B超发现的肝硬化背景下的小结节的诊断困难。研究发现,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺。相对于联合CEUS和CT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。作者推荐的诊断方式为:CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。

Gut, Dec 2009; DOI: 10.1136/gut.2009.187286

使用常规超声(B超)对肝硬化患者进行筛查时,肝内的小结节灶的判断是个头疼的问题,因为无法区分这些小的结节灶是肝硬化结节还是小肝癌。借助增强(造影)的影像学方式,典型的肝癌病灶可表现为动脉期的强化,门脉期和静脉期的不强化(快进快出)。目前增强影像学手段主要有3种,分别是超声造影(CEUS)、增强CT和钆增强的动态磁共振。但那种方式的准确性和性价比(cost effective)更好,没有一个让人信服的说法。在本研究中,来自意大利米兰的学者即对这3种方式进行了比较。

在纳入研究的64名肝硬化患者,肝内常规超声筛查出现的67名新发结节。使用细针穿刺(FNB)作为诊断的金标准,44个结节被诊断为小肝癌。对于直径1-2cm的小肝癌,CEUS、CT和磁共振的敏感性分别为26%、44%和44%,特异度均为100%。这就意味着,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺相对于联合CEUSCT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。言下之意,作者推荐的诊断方式为:B超筛查出可疑小结节->CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。