乙肝相关肝癌的手术患者:即使病毒载量很低,抗病毒治疗依然有益

Ann Surg 2018 Mar 8; DOI: 10.1097/SLA.0000000000002727

这是来自于国内东方肝胆外科医院的RCT的研究结果,研究主持者是周伟平教授。其实他们之前发表过类似的研究结果(Ann Surg 2015),另外,他们医院的另一个课题组也有相似的发现(J Clin Oncol 2013),本站此前都做过介绍。其实在后一项研究的亚组分析中,已经发现了类似的结果,我也曾经做过这样的介绍:

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

本日志介绍的研究算是对这个亚组分析的结果做前瞻性的验证。然而,他们却并没有引用这项研究结果。

研究者一共募集了200例低病毒载量的乙肝相关肝癌患者,按照1:1的比例随机接受替比夫定口服或空白对照。低病毒载量的标准是:血清HBV-DNA<2000 IU/mL,也就是说HBV-DNA阴性的病人也入组了该研究。对肿瘤的要求是,BCLC 0-A期,简单地说就是肿瘤单发期且无肝外转移或肉眼癌栓。中位随访5年之后,研究者发现,替比夫定可以减少复发(HR=0.601,P=0.010),5年无复发生存率从32.3%提高至52.0%),且延长患者的生存(HR=0.509,P=0.002),5年生存率从43.7%提高至64.1%。从下图的无复发生存曲线可以看出来,替比夫定主要减少晚期复发(术后2年及以上)并不减少早期复发(术后2年以内)。

 

RFS: telbivudine  vs control
RFS: telbivudine vs control

 

OS: telbivudine  vs control
OS: telbivudine vs control

从字面上,这项研究存在一些可斟酌的点。作者对无法生存期(RFS)的定义不太主流,RFS一般包括复发和死亡两个终点,但作者的定义中只有复发一个终点。这项研究在2008至2010年间完成患者入组,在2015年3月完成随访,但在2015年5月才注册在中国临床试验注册中心,算是事后注册。此外,研究使用的药物是替比夫定,标题写成笼统的抗病毒治疗不太妥当。

 

Full citation: Huang G, et al: Antiviral Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low HBV-DNA Levels: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2018

全球各地肝癌的诊疗特征比较——BRIDGE研究

Liver Int 2015:2155. DOI: 10.1111/liv.12818

这是韩国学者Park教授主持的一项全球多中心的临床调查,旨在了解全球各地初治肝癌的诊断、治疗和生存特征。调查的对象是在2005年2月至2011年6月期间的初治肝癌患者,共收集了约1.8万例肝癌患者数据。中国大陆有包括中山大学肿瘤医院在内的12家机构参与了本调查,贡献了8683例患者数据。

发病危险因素方面,北美、欧洲和日本的危险因素主要是丙肝,而中国、韩国和台湾的危险因素则为乙肝。中国乙肝相关肝癌患者的比例为77%,这个数据比我印象中低一些,我们中心的数据显示,约85%的肝癌患者中HBsAg阳性。

全球大部分地区,初诊的肝癌患者中,BCLC C期及D期占最大的比例;台湾和日本则是例外,受益于完善的肝癌筛查策略,台湾和日本的初诊患者中0-A期患者比例最高。与这个数据相对应,台湾和日本患者的首要治疗方式分别为根治性手术和酒精注射(PEI)/射频消融(RFA),而其他地区的治疗方式则是介入(TACE)。继续与之相对应,台湾和日本患者的中位生存期超过5年,而北美、韩国和欧洲的中位生存期则分别为33月、31月和24月。中国患者的中位生存率最差,不足2年(23月)。

此外,中国肝癌患者的中位肿瘤直径最大,为6.7cm,这跟我们研究所手术切除患者的中位肿瘤直径相当(约6.5cm)。其他地区的中位肿瘤直径均不超过5cm。中国的患者中位年龄是52岁,这低于其他国家,其他国家和地区都在60岁以上(韩国除外,为57岁)。

在手术切除之后的后续治疗中,在全球各地区,TACE是最常用的二线治疗(除了在欧洲,为PEI/RFA)。如此看来,TACE治疗已经成为了术后辅助/二线治疗的事实上的标准,尽管还没有确切证据显示TACE能减少复发或延长生存

BCLC C期的患者的治疗争议重重,虽然AASLD和EASL均推荐索拉菲尼作为唯一的标注治疗方案,但在现实世界中,TACE却是C期患者的首选,其次是切除。放一张图用来给AASLD/EASL打脸,下图显示的是在各期患者中,一线治疗方式的选择。

first line treatment choice

即使在西方国家,不遵守BCLC的推荐治疗方式也是常态。另外,C期患者的中位生存期超过了一年,这可能也归功于没有首先使用索拉菲尼。

 

Full citation: Park JW, et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66, 2015

使用评分预测肝癌患者对再次介入治疗受益

中晚期肝癌的标准治疗是TACE(介入),多数患者常常需要多次介入治疗。在第一次介入术后,学者们试图建立一个评分系统,来预测患者对再次介入治疗的获益。这个评分是在第二次介入之前做出的。
澳大利亚学者在2013年发表了ART(Assessment for Retreatment with TACE)评分,现在法国的学者又弄了一个ABCR(alphafetoprotein, BCLC, Child-Pugh and Response)评分,新发表的ABCR评分当然优于老的ART评分了。
ART评分方式方式:
  • Child-Pugh评分上升(上升1,1.5分;上升2及以上,3分)
  • AST上升(上升不超过25%,0分;上升超过25%,4分)
  • 肿瘤影像学缓解(有反应,0分;无反应1分)

作者认为2.5分以上者,不适合继续接受TACE治疗。

 ABCR的评分方式:
  • 基线时的血清AFP(<200 ng/mL,0分;>=200 ng/mL,1分)
  • 基线时的BCLC分期(A期,0分;B期,2分;C期,3分)
  • Child-Pugh评分上升(无变化或上升1,0分;上升2分及以上,2分)
  • 肿瘤影像学缓解(无缓解,0分;有缓解,-3分)

作者认为4分及以上者,不适合继续接受TACE治疗。

目测(仅仅是目测)ABCR更加靠谱。

Full citations: 

Sieghart W, et al: The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 57:2261-73, 2013
Adhoute X, et al: Retreatment with TACE: the ABCR SCORE, an aid to the decision-making process. J Hepatol 62:855-62, 2015

阿德福韦酯抗病毒治疗减少肝癌术后复发

Ann Surg. 2014 Jul 28; DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

去年曾介绍过一项来自第二军医大学的随机对照研究,那项研究的结果显示,HBV DNA>500/mL的肝癌患者术后应接受抗病毒治疗,抗病毒治疗可以选择拉米夫定或恩替卡韦这类核苷酸类似物。本文介绍的这项研究与之相似,同样出自二军大东方肝胆外科医院,研究者是周伟平教授。

这项研究在2007年5月至2008年4月之间募集了200名接受根治性切除的乙肝相关肝癌患者(定义是HBV DNA>2000/mL),将患者按照1:1的比例随机接受阿德福韦酯抗病毒治疗或对照。研究发现阿德福韦酯可以显著降低肝癌术后复发(HR=0.651,P=0.021)并减少患者死亡(HR=0.420,P<0.001)。进一步分析表明,阿德福韦酯可以显著减少术后后期复发(术后2年以后的复发,HR=0.348,P=0.002),但并不减少早期复发(术后2年内的复发,HR=0.949,P=0.810)。这显得比较rational,因为从理论上来讲,抗病毒治疗可以降低肝脏的病毒负荷,缓和肝脏炎症和肝硬化,从而可能减少肝癌的新发,临床表现就是后期复发。而对于已经形成的微小播散灶的生长,抗病毒治疗显得无能为力。这一点是与前一个研究的最主要的差别。下图是无复发生存曲线:

image

下图是总体生存曲线:

image

总体而言,对于HBV DNA>2000/mL的肝癌患者,有必要抗病毒治疗,无论使用拉米夫定、恩替卡韦还是本文推荐的阿德福韦酯。需要注意的是,阿德福韦酯目前不是慢性乙肝的一线治疗。

另外,本文的标题欠妥当,其实研究的药物就是阿德福韦酯,没必要在标题里面扩展成“抗病毒治疗”;这项后期补救性注册的随机对照研究,作者注册在澳大利亚-新西兰的ANZCTR网站上,显得不走寻常路,clinicaltrials.gov不支持补救性注册?

 

Full citation: Huang G, et al, Antiviral Therapy Improves Postoperative Survival in Patients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2014. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

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影像学不典型的肝脏占位:等养典型了再下手吧

J Hepatol. 2012 Oct 9; DOI: 10.1016/j.jhep.2012.09.026

目前肝癌的诊断很大程度上依赖于影像学检查(增强CT或增强MRI)的典型表现(动脉期强化),但这样的情形并不少见,就是影像学检查发现了肝脏的小的占位,但血供并不典型,就是没有动脉期的强化。这时候的问题就是,这样的占位要不要尽早切掉?这篇来自于日本的研究回答的就是这个问题。

先预判几个同质的概念:影像学不典型的肝癌,文中称early HCC,这个early不同于我们课本里提及的标准,并不是以肿瘤的大小来定义的,指的是原位癌,肿瘤分化良好且包含Glisson门脉系统。为了避免误解,我将它译成“超早期肝癌”。与之对应的是典型的肝癌,文中称overt HCC。为了增加比较的同质性,作者只研究了肿瘤直径均小于2 cm超早期肝癌和典型的肝癌(下面称后者为“早期肝癌”)。

2012-10-29_early_HCC

如上4组的分组、人数和中位生存期(需要伦理学声明的是,未切除的患者是因为自身原因选择了不接受抗癌治疗的):

  • 超早期-切除,n=46,8.8年
  • 超早期-未切除,n=12,4.9年
  • 早期-切除,n=202,6.8年
  • 早期-未切除,n=18,1.9年

虽然超早期的切除带来了约2年的中位生存时间获益,但要知道,超早期进展至早期是需要时间的,作者为此引入了一个引导期(lead time)的概念,就是这个进站时间。从图中看,就相当于“超早期-未切除”减去“早期-未切除”生存时间(当然不是简单的减法,而是生存曲线的曲线下面积的微积分差值),这个时间长达33.4个月。换句话说,影像学上不典型的肝癌占位长成典型肝癌,需要33.4个月

Survival benefit 才是超早期切除相对于早期切除的实际收益,相当于“超早期-切除”减去“早期-切除”再减去lead time(当然也是微积分方式的计算)。而这个生存获益却仅仅有1.3个月。

结论很明确,对于疑诊为肝癌的不典型的肝脏占位,还是等等看的好。因为等到肝癌确诊在手术也仅仅耽误了1.3个月,更重要的是,这段等待时间避免了让误诊患者挨上一刀。可惜未切除的参照患者数目少了点,要不然这个研究足以改变肝癌的临床实践。

 

 

Full citation: Midorikawa Y et al: Marginal survival benefit in the treatment of early hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.09.026.