[快报]舒尼替尼在晚期肝癌的III期临床试验被终止

其实不能算快报了,新闻来源(PharmaLive)是4月22日的,只是我今天第一次听到这个消息。

辉瑞于4月22日终止了SUN 1170 III期临床试验(NCT00699374),该临床试验前面也有所讨论,就是尼替尼(我喜欢称之为“尼替尼”)与索拉非尼在晚期肝癌的疗效和安全性对比。索拉非尼(sorafenib,Nexavar,多吉美)是拜耳公司已经上市的药物,晚期肝癌是其适应证之一。舒尼替尼(sunitinib,Sutent,索坦)是辉瑞公司已经上市的药物,主要适应证是胃肠道间质瘤(GIST)的二线治疗和晚期或转移性肾癌,辉瑞公司的这个临床试验的初衷就是让舒尼替尼能在晚期肝癌治疗上也分一杯羹,现在的结果看,很难。在来源的这个报道里,终止临床试验的依据是第三方的数据监测委员会的分析,因为相比较索拉非尼而言,舒尼替尼不争气的带来了更多的副作用。尽管从患者的生存看,两者的疗效还难分伯仲。又见AP的报道,接受舒尼替尼治疗的病人的生存期要比接受索拉非尼的病人来的短(2010-5-10根据“洋葱头”的提醒更新,见本文评论)。好可怜。。。

舒尼替尼的两个II期临床试验(来自JCO | 来自Lancet Oncol)在本blog也已经做了较为详尽的介绍。舒尼替尼在GIST和肾癌的用量是50mg qd(4周用药/2周休息),但肝癌病人大多肝功能下降,耐受力低,基于两个II期临床试验,在这个III期临床试验中将药物剂量降至3/4 (37.5 mg qd),但没有停药间期。这样子的剂量晚期肝癌患者也耐受不了,真是让人沮丧。

这样子的结果我也有些失望。我估计除了拜尔公司,业界、患者和研究者、临床医生都挺失望的。下面还能怎么弄?考虑作为索拉非尼的二线治疗?与化疗药联用?也没心思去看他们登记在ClinicalTrials上的其他临床试验了。

主要消息来源:PharmaLive

肝癌会议两三事

记录第12届参加肝癌会议的一些事情,主要是大会论文集错误比较多,拜耳公司发放了一些有用的资料,辉瑞公司高调赞助了这个会议,对他们的苏尼替尼在肝癌的III期临床试验信心很足的样子。

在上一个日志里说过,对这个会议本身没有什么好说的,不过还是要回顾一下其中两三事。

首先是大会论文集的错误比较多,主要在排版上。我不知道是不是习惯上,很少有人翻会议论文集,于是主办方就可以把这个东西弄得挺糙。纸质和印刷没有问题,就是排版上一些错误。大体翻了一下,有如下发现:第一页大会日程里顾健人院士的“健”字弄错了,在摘要目录里,又写对了;目录里一个作者的名字紧接在标题后,跟其他作者分开了;有一篇摘要重复了一遍,翻到正文,在正文里这个摘要居然连续印了两遍;另外还有个摘要正文被重复了一遍,除了标题不同,作者和摘要内容完全相同。挑刺到此结束。

拜耳公司(Bayer)做了几件像样的事情
1把“肝癌临床试验设计指南” (JNCI 2008;100:698, DOI: 10.1093/jnci/djn134)和发表在Oncogene上的一篇肝癌诊疗进展(Oncogene 2006;25:3848, DOI: 10.1038/sj.onc.1209548)翻译成中文,在会场分发。两个综述都是出自BCLC组织,第一作者分别是Llovet(前面一篇日志曾经描述过他)和Bruix,虽然我对JNCI 08一文提出的以recurrence-free probability替代disease-free survival的说法有颇多微词,但是这一篇指南性的综述还是值得一读的。为什么要使用BCLC分期来帮助临床试验的患者分层,为什么终点要选用患者的生存时间等重要问题,说的有理有据。Oncogene 06一文,我没有读过,不过我觉得现在已经不值得再读了,已经是3年以前的综述了。而且学校没有买Oncogene的权限。
2做了一个《肝脏肿瘤临床手册》,很实用,内容包括肝脏解剖、肝癌自然病程、筛查手段、分期方法、AASLD治疗选择树、Child-Pugh分级、ECOG评分和其他组织的治疗选择树等等。当然少不了介绍一番索拉非尼的研究结果及适应证等等,不过我觉得,这些是可以接受的。
3在展台上发放09年新弄出来的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》,在网上找到的几个版本都不全,拿了一份,大体的看了看,应该是完整版本的。尽管在循证医学的证据可靠性分级里,专家意见的可靠性几乎最低,但是这个专家共识,其实来自AASLD、NCCN等指南的综合,还是可信的。但是可悲的是,这些指南产生的源头,大多来自欧美、日本、台湾等地人群的随机对照试验结果。

另一件事是,辉瑞公司(Pfizer)对他们的苏尼替尼(索坦,sunitinib)信心十足。苏尼替尼跟索拉非尼一样,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,两者靶点覆盖很相似。苏尼替尼已经抢占了肾细胞癌的一线治疗,索拉非尼有些忿忿。不过在肝癌上,索拉非尼已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,苏尼替尼的III期临床试验不得不以它作为对照组(而不是安慰剂),做头对头的临床试验。因为机制相似,胜出的希望就很低;差别只是些微的,在统计学上把这个微小的差别显露来,就需要很大的病例量。因而,这个在晚期肝癌上III期临床试验规模空前,计划募集1200个患者。我对这个试验结果不抱太大希望,不过辉瑞倒是很高调,他们作为主要赞助商赞助了这个肝癌专业的会议,要知道他们到目前为止,在肝癌患者身上可能一个子儿都还没赚到。他们还组织开了一个苏尼替尼的卫星会议,主讲陈敏山教授要“分享一些苏尼替尼的临床研究数据”,我很感兴趣。不过比较失望,除了回顾了一下JCOLancet Oncol上今年发表的两个II期临床研究结果外,提供了微乎其微的额外信息:中国区在这个III期临床试验中已经募集了204名患者,他们中心(中山大学肿瘤医院)募集了12个病例,然后就是其中接受苏尼替尼治疗的4名患者的病例分析。

update 2009-10-12, 丁香园提供“原发性肝癌规范化诊治专家共识(2009)”的全文下载,见这个页面

昨晚躺在床上在palm上写的提纲其实还有些别的内容,不过本文篇幅已经够长了,还有的内容也是抱怨和批评,多说无益。

最后要感谢一下志愿者,在大会结束开始前一天,有个小伙在沈阳桃仙机场接待我们,带我们去乘坐去会场的大巴;在大会结束后一天,他又出现在我们住的宾馆,组织我们去乘坐返回机场的大巴。

又一个苏尼替尼的II期临床试验

Lancet Oncol, online July 7, 2009   DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70171-8

继上次Zhu AX等人在JCO上发表的苏尼替尼(Sutent,sunitinib)在不能切除的肝癌上的II期临床试验以来,这是又一个。这次是法国和亚洲的7个中心倒腾出来的,值得注意的是,亚洲的中心仅仅是台湾和韩国,没有咱们天朝。当然这个不是主要差别,差别在于JCO的那个使用的是37.5mg/d的剂量,这次的剂量时50mg,大了1/3。结果也是大不同,简言之就是副作用太大,提前结束,受试患者为37名,其中有3名患者的死亡被认为是治疗引起的。与此同时,疗效也一般,以RECIST作为评价标准,只有1名患者有部分反应(PR)。

本研究也测定了一些与sunitinib药理相关的血浆细胞因子。治疗一个周期后sVEGFA上升至用药前的3倍以上,sVEGFR2和sVEGFR3、sKIT都不同程度的下降。有趣的发现在于VEGFC——一个与淋巴管生成相关的生长因子:这个东西的基础水平与肿瘤进展相关,稳定的患者平均VEGFC水平显著高于肿瘤有进展的患者;而且VEGFC水平较高的患者,TTP和总体生存均优于VEGFC水平较低的患者。我又在费解了:血浆VEGFC的浓度跟苏尼替尼的治疗反应/患者预后有啥关系?

综合而言,50mg的剂量显然太大,JCO的II期就没这么多副作用(公平点讲,因为是单臂的临床试验,这些所谓的“副作用”可能是晚期肝癌患者的本来表现,而与治疗无关,没有对照组,故无从判断),现在跟索拉非尼(sorafenib)头对头的一个临床试验使用的剂量是37.5mg,跟JCO的剂量一样,但疗程是连续治疗,无洗脱期(这两个II期试验均为治疗4周,休息2周)。小小的期待一下这个头对头的III期临床试验的结果。这个III期的规模空前,有兴趣的可以去Clinicaltrials网站上去看看(NCT00699374)。

苏尼替尼在晚期肝癌:不仅仅是II期临床试验

@J Clin Oncol 2009, DOI: 10.1200/JCO.2008.20.9908
苏尼替尼(sunitinib)的又一个II期临床试验(以下简称“II期”)结果出来了,为什么是“又”呢?因为2007年ASCO年会上Faivre SJ等已经发表过一些sunitinib的II期临床试验结果。5月26日JCO上在线正式发表了美国麻省总医院Andrew X Zhu等的试验结果。先沾点仙气,跟Zhu AX套点近乎,我跟他有过一面之缘,曾经来我们所里开过讲座,我负责跑腿到酒店去接他的,嘿嘿,再透露一下,他的黑莓貌似是7290的,真落后。。。我当时用的是巨大屏幕的7730,嘿嘿。得瑟完毕,回到这篇研究报道。

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II期的研究对象是病人,具体到本试验的对象是34个晚期肝癌病人(85%是BCLC C期的,剩下的是B期的)。没有限制特定分期的病人进行试验,故而限制了历史对照的使用;II期原则上是不设对照组的,又没有按照Llovet等人鼓吹II期试验也要设置个对照组(10.1200/JCO.2008.19.1973),因此疗效是很难评估。因此,我也觉得,疗效评估是不可靠的——当然,这些不是II期的主要目的,安全性评估才是主要的,但是这又不是我关注的重点。

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为什么说不仅仅是一个II期临床试验呢?
首先,Senior author(等同于PI?)里有了Jain RK的影子,这个东西就变得好玩了,使用影像学方法评估疗效就成了标配。这位提出并大力提倡“血管正常化”的大牛,非常善于使用影像学,尤其是磁共振的方法监测抗血管生成疗效,于是DCE-MRI纳入了本研究,选择了Ktrans和Kep两个反应血管通透性的参数来评估治疗反应。有意义的发现在于:两个疗程后进展减缓(以RECIST标准来评估)的患者血管通透性下降显著。

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其次是测定了外周血的一组指标的有意义的发现。作者测定了治疗前后多个时间点的血浆细胞因子,不出所望,血浆VEGF、PlGF治疗后上升(2007年Kerbel等在动物实验上[10.1073/pnas.0708148104]就有这个发现),sVEGFR2/3、CPC治疗后下降。有意义和有趣的发现主要集中于IL-6、SDF-1α和c-KIT,尤其是IL-6,这东西无论是基础水平,还是治疗一个疗程后或治疗结束时的变化都与肿瘤进展和患者的生存是相关的:IL-6越高的患者,或者治疗过程中下降较少的患者,预后较差。SDF-1α和c-KIT也有类似的重要性,不过较弱。问题来了,抗血管生成关这些炎症/趋化因子什么事情?SDF-1α跟血管生成的关系,我能理解,这东西是趋化内皮祖细胞(CPC/EPC)的主要细胞因子,但IL-6在肝癌的发生上的确火的不得了,但跟肝癌的进展有个啥关系?