合并门脉癌栓的肝癌:介入联合放疗疗效优于索拉非尼

JAMA Oncol. 2018;4:661; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5847

门静脉癌栓是晚期肝癌的标志,在分期上已经属于BCLC C期了,治疗效果很差,美国和欧洲的指南均推荐索拉非尼治疗。然而,因为索拉非尼治疗费昂贵,且疗效一般,所以寻求其他治疗的努力就没有停止过。这是一项韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验,入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的晚期肝癌患者。只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了本研究,门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1:1的比例随机接受TACE(每6周一次)联合外放射治疗(总剂量45 Gy,TACE治疗后3周内开始放疗)或单用索拉非尼口服。

在2013年7月至2016年年底期间,研究一共募集了90例患者。在主要研究终点方面,介入+放疗组的患者12周的无进展生存率更高(96.7% vs 34.3%,P<0.001),24周的肿瘤客观缓解率也更高(33.3% vs 2.2%,P<0.001)。介入联合放疗组有5例(11.1%)得到了转化,获得了根治性手术的机会。但作者没有交代这几个患者的是不是肉眼癌栓消失了,因为只有这样才能算是严格意义上的根治性手术的机会。

此外,介入+放疗组至肿瘤进展时间也更长(31.0 vs 11.7周,P<0.001),然而,总体生存的获益其实比较有限(55.0 vs 43.0周,HR=0.61,P=0.04)。

OS in HCC: TACE+RT vs sorafenib

祝贺肝癌的外反射治疗取得了相对高级别的临床证据。

对于门脉分支癌栓的患者,肝功能允许的范围内,就像本研究所入组的患者,我们的经验是首选手术切除。尽管这样的患者术后的复发率非常高,但我们相信,患者还是可以从手术中生存获益的,但是我们缺少确切的证据支持这一点。近期,我们还跟恒瑞公司一起发起了一项单臂的临床研究,对于接受了根治性切除的手术患者,试用阿帕替尼抗复发治疗,患者可以免费获赠药物。目前已经入组了10余例患者,疗效还不错的样子,期待最终的结果分析。

 

Full citation: Yoon SM, et al: Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4:661-669, 2018

靶向MET作为晚期肝癌的二线治疗:失败

Lancet Oncol. 2018 May;19:682; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30146-3

Tivantinib(ARQ 197)是一种选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂,前面介绍过它的2期临床试验的结果。在那项随机对照的2期临床试验中,与安慰剂相比,尽管tivantinib并未显著延长患者的生存期,但在MET高表达的患者中,tivantinib显著延缓肿瘤进展,延长患者生存。正是基于这个潜力十足的2期研究开展了本文介绍的这项3期临床试验。

这项叫做METIV-HCC的研究是一项安慰剂对照、分子标志物指导的3期随机对照试验,所募集的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的晚期肝癌患者,且肿瘤组织中存在MET表达。研究一共募集了340例患者,按照2:1的比例随机接受tivantinib治疗(120 mg po bid)或安慰剂对照。

主要研究终点方面,tivantinib未能延长患者的生存期(8.4月 vs 9.1月,P=0.81),并且,在预设的所有亚组分析中,都未能显示tivantinib的治疗作用。

2018-05-06 20_19_07-Rimassa-2018-Lancet Oncol

次要终点方面,两组之间的无进展生存期(PFS)、肿瘤进展时间(TTP)和疾病控制率均没有统计学差异。

眼睁睁地看着这个潜力十足的药物未能从随机对照的2期研究走向成功的3期研究。尽管这是一项分子标志物指导的随机对照研究,在肝癌领域还算是非常前卫的试验设计,但却未能善终,非常遗憾。结合2期和3期研究的结果,也算是给我上了很好的一课。

小样本量、亚组分析的结果不一定能转化为成功的3期试验的结果,这需要复习一下 NEJM 杂志上The changing face of clinical trials系列的文章,特别是The Primary Outcome Is Positive —Is That Good Enough? 一文。在2期研究中,在MET表达高低是预设的亚组分析,但也未能在3期研究中重复出来,那就更加不用提非预设的亚组分析的结果的可靠性了。

另外,这是不是说明MET这个靶点不值得在肝癌的治疗领域深挖了呢?Lancet Oncol 杂志同期配发的编辑评论写得非常精彩,值得一读,这里就不再搬运他的观点了。简单来说,tivantinib的失败,并不一定是靶向MET的失败,可能只是治疗剂量过低,达不到合适激酶抑制程度所致。

 

Full citation: Rimassa L, et al: Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. Lancet Oncol 19:682-693, 2018

晚期肝癌:肝动脉灌注化疗未能给索拉非尼增效

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr 6; doi: 10.1016/S2468-1253(18)30078-5

迄今为止,没有哪一种治疗可以为索拉非尼治疗增效,本文所介绍的肝动脉灌注化疗(HAI)也不例外。这项叫做SILIUS的研究,是日本研究者开展的一项多中心、开放标签的随机对照研究,在晚期肝癌患者中比较索拉非尼与肝动脉灌注化疗(HAI)联用与索拉非尼单用的疗效。HAI使用的化疗药物是小剂量的顺铂和氟尿嘧啶。

研究一共募集了206例不适合根治性治疗或介入治疗的肝癌患者,按照1:1的比例随机接受联合治疗或索拉非尼单用。在主要终点方面,联用组和单用组之间的中位生存期无统计学差异(11.8月 vs 11.5月,P=0.955)。在所有的亚组分析中,也未能找到HAI的联用价值。

OS: sorafenib+HAI vs sorafenib

但是联合HAI可以进一步抑制肿瘤进展,联用组的至肿瘤进展时间(TTP)显著优于对照组(5.3月 vs 3.5月,P=0.004),无进展生存期(PFS)也临界优于对照组(4.8月 vs 3.5月,P=0.051)。

TTP/PFS: sorafenib+HAI vs sorafenib

联用组的副作用主要是化疗药物相关的,包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和纳差。

迄今为止,还没有任何一种药物跟索拉非尼联用时可以提高索后者的疗效,包括TACE、厄洛替尼、阿霉素,现在又增加了HAI。

 

Kudo M, et al: Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018

仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

时代变了。在最近十年,索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗,但随着这个研究的发表,索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

不知道为什么仑伐替尼(lenvatinib)的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”,而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”,这让我有些费解。不会是名字被抢注了?仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点与索拉非尼相似,也是VEGF受体,此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究(REFLECT研究)的结果在去年5月的ASCO会议上公布了,但是完整的结果到现在才发表出来,等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet上的肝细胞癌的seminar,提到了这篇文章已经被 The Lancet 接受后,我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度,直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究,将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较,非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗,而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错,这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心,但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1:1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分,体重60 kg及以上的患者每日使用12mg;60kg以下,则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量,400mg bid。

主要终点方面,仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期(OS)分别为13.6月和12.3月,HR=0.92,95% CI:0.79-1.06,这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08,达到了非劣效的终点;同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲,仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

OS: lenvatinib vs sorafenib

在OS的亚组分析中,在几个亚组的患者中,在统计学上,仑伐替尼接近优效,也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼(HR的95% CI上限在1.05以内),这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者(仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗?)。在国内的一些学术会议上,卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上,仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是,两组患者客观缓解率(ORR)分别为24.1%和9.2%(研究者评估)。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目,而nivolumab的2期临床试验中,ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究(几乎为零),这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中,这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR,则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化,接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似,但排名有差别,仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻,索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计,成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助,对于服用竞品索拉非尼的患者的管理,我个人觉得很难做到全心全意,甚至会有些松散。在药物暴露时间上,索拉非尼只有3.7月,而索拉非尼的SHARP研究中,虽然入组的患者更为晚期,但暴露时间为5.3月,BRISK-FL(brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验,该实验设置了盲法)研究中则为4.1月,这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向,在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上,仑伐替尼显著优于索拉非尼,但客观的终点事件——OS——上,两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究,但作者在文中解释,说是为了受试者的安全,这个解释非常牵强,例如,在BRISK-FL研究中,研究者就使用了盲法。

整体而言,我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似,可能会比后者有更优的ORR,但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

 

Full citation:  Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018

卡博替尼也有望成为晚期肝癌的二线治疗

在晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究获得成功,创造了历史,其肝癌适应证在国内上市应该不远了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括RET、MET、AXL和VEGFR2等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。

这项叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,入组的是接受过索拉非尼或其他全身治疗但肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照。研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授。

在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049);次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,治疗组和对照组分别为4%和0.4%(P=0.0086)。最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。

在2018年的GICS(Gastrointestinal Cancers Symposium)会议上,卡博替尼的结果第一次被发布出来,期待完整的结果早日在杂志上发表出来,别跟乐伐替尼似的,虽然据说被Lancet杂志接受了,但是到现在还没有影子。值得一提的是,这次GICS 2018会议上公布了好几项肝癌的重要研究。

 

via GICS | Medscape

中晚期肝癌:Y90内放射治疗与索拉非尼疗效相似,但生活质量更好

Lancet Oncol. 2017 Oct 26. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30683-6

这是在法国的25个中心开展的多中心RCT,对比的是Y90树脂微球的选择性内放射治疗(SIRT)与索拉非尼口服的疗效,叫做SARAH研究。介于两种治疗的途径不同,所以该研究是开放标签的。入组的是中晚期的肝癌患者,包括局部晚期(BCLC C期);或根治性治疗术后复发且无法再次接受根治性治疗;或已经接受过两次介入治疗但效果不佳的患者。患者按照1:1的比例接受索拉非尼或SIRT治疗。选择性内放射治疗(SIRT)是经肝动脉介入栓塞治疗的一种,将Y90树脂微球栓塞至肝癌内部,形成局部持续内放射。SIRT本质上讲是一种局部治疗,这个公司还做了一个视频放在油管上,说得比较清楚。

SIRT和索拉非尼组分别入组了237和222名患者。SIRT组中有53(22%)例患者未接受SIRT治疗,其中半数接受了索拉非尼治疗。在中位随访了28月之后,主要终点方面,两组患者的生存期无统计学差异,中位生存期分别为8.0和9.9月(HR=1.15,P=0.18)值得注意的是,该研究设计之初采用的是优效性设计,然而最终结果是SIRT的疗效并不比索拉非尼好,所以算是未达到研究终点。如果很确切地说两者疗效相似,那还需要至少一个非劣效性设计的RCT。从生存曲线上看,索拉非尼有一些的优势,也许扩大样本量后,两者可能出现显著的差异。但在可评估的患者中,客观缓解率方面,SIRT稍优于索拉非尼,分别是19%(CR 3%和PR 16%)和12%(CR 1%和PR 11%)。

OS: SIRT vs sorafenib

因为SIRT是一种局部治疗,所以其在肿瘤的局部控制方面就显著优于索拉非尼了;但同时,它也毫无悬念地无法控制肝外病灶,所以下图算是意料之中。

Progression: SIRT vs sorafenib

此外,从森林图上看,全身情况更好(ECOG 0分)和TACE治疗失败的患者具有更适合索拉非尼治疗的倾向。可能的解释是索拉非尼的副作用较大,所以一般情况较好的患者更容易耐受索拉非尼治疗,不容易减药或停药。而TACE治疗效果不佳的患者,可能是因为动脉条件较差,很难将微球满意地导入到肿瘤中,所以SIRT疗效较差。

安全性方面,SIRT组的一些3级及以上的副作用低于索拉非尼组,包括:疲乏(9% vs 19%)、腹泻(1% vs 14%)和手足皮肤反应(<1% vs 6%)。相应地,SIRT组的患者的生活质量显著优于索拉非尼组。在肝癌的大型多中心临床试验中,比较患者的生活质量,这还是头一遭,该研究采用的 global health status 量表来评价患者的生活质量。

虽然SIRT的疗效不优于索拉非尼,但与索拉非尼也差不多,并且副作用少一些,可以成为索拉非尼以外的选择。然而,这并不适合于国内患者,因为国内并没有Y90治疗。

 

Full citation: Vilgrain V, et al: Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol, 2017