超声筛查越频繁,肝癌死亡率越低

Gut. 2015 Feb 10; DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308786

定期肝脏超声检查是指南推荐的肝癌的筛查方式,AASLD的指南推荐半年检查一次。但这半年的筛查间隔抑制存在争议,并没有定论。本站前面也提到过一些研究,例如半年筛查比每年一次更保险且再将间隔缩短至3个月则意义不大。这项来自台湾的回顾性研究再议这个问题,以期进一步明确超声筛查的益处,并试图了解何种筛查频率最优。

这项研究基于台湾的全民健保数据库,纳入了多达52,823名新发肝癌病人, 包含了数据库中从2002年到2007年的所有肝癌病人。根据患者接受超声筛查的频率,分为0-6个月(半年)、7-12个月(一年)、13-24个月(二年)和25-36个月(三年)以及3年内都未接受筛查(从未筛查)的患者。需要注意的是,超声检查的频率也是基于健保数据库,如果患者自费接受过检查,则不能在数据库中反应出来。评估筛查方法的有效性的研究中,最重要的一点就是需要排除肿瘤诊断的lead-time。简单讲,假如一个病人在肿瘤诊断后生存时间为1年,而如果这个患者发现肿瘤晚了半年(这就是lead-time),但诊断后生存期也有半年的话,这种筛查对于他显然就没有意义了。作者当然排除了lead-time的干扰,并且研究中使用了多种方法估算了lead-time。

让我们直奔结果。半年、一年、二年、三年和从不筛查的患者接受根治性治疗的比例分别是24.3%、26.9%、22.9%、21.3%和18.3%。筛查间隔为半年和一年的患者接受根治性治疗的比例相似,而其他组的患者接受根治性治疗的比例逐步下降。多因素回归分析后,相对于半年的患者,其他各组的相对危险度逐步增高,分别为1.11、1.23、1.31和1.47(P值均小于0.001),如下曲线也足够说明问题,即筛查越频繁,死亡率越低(这当然是排除了lead-time后的结果)。

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此外,因为病例量大的惊人,所以还不可避免地产出了不少有趣的副产品。例如,作者还发现了与患者不良预后的相关因素,包括:性别(男性)、年龄、乙肝或丙肝感染(负相关)、肝硬化、肝功能失代偿等。因为研究的终点是全因死亡率而不仅仅是肝癌相关的死亡率,所以一些其他系统疾病(包括急性冠脉综合征、脑血管病、COPD、糖尿病、肾衰、高血压(负相关)、消化性溃疡等)也跟死亡率相关。此外,在大型医学中心及胃肠科就诊的患者,死亡率也稍低。我最感兴趣的部分是,一些药物的治疗也可以降低死亡率,这些药物包括:

  • 抗病毒治疗:抗乙肝,HR=0.60;抗丙肝,HR=0.46
  • 非甾体类抗炎药/阿司匹林/COX2抑制剂,HR=0.65
  • 他汀类药物,HR=0.54
  • 二甲双胍,HR=0.77

    尽管已经有不少报道提示这些药物可以通过降低肝癌复发等方式降低肝癌患者死亡率,但因为本项研究的终点是全因死亡率,所以这项研究还不能告诉我们这些药物是不是通过降低肝癌复发/延缓肝癌进展,从而延长患者生存。

Full citation: Wu CY, et al: Association between ultrasonography screening and mortality in patients with hepatocellular carcinoma: a nationwide cohort study. Gut, 2015

我国乙肝现患率及相关危险因素

Vaccine 2009:6550; DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.08.048

好容易看到了一篇奇文,改变了我的一些看法。以前我一直以为我朝乙肝现患率等流行病学证据被当做国家机密保护起来,不做发表的。但刚刚看到了2009年的这篇文章后,我才意识到自己见识浅薄。1992年,我朝开始实施婴儿乙肝疫苗注射以来,乙肝现患率也发生了明显的改观。2005年12月~2007年12月,中国疾病预防和控制中心(CDC)对全国1~59岁的人口进行随机抽样,血清检查,总共纳入了160个县、369个乡镇,8.2万人口,数据具有一定的权威性。主要结果如下:

 

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↑ 各个年龄段乙肝病毒携带者比例:1992年与2006年对比

 

1. HBsAg、抗HBs和抗HBc的阳性率分别是7.2%、50.1%和34.1%;而1992年HBsAg的阳性率为9.8%。这样估算一下,目前全国大约有1600万~2000万的乙肝病毒携带者

2. 5岁以下儿童的HBsAg阳性率为1%(相比较1992年下降幅度达90%);

3. 在任何年龄组,HBsAg的阳性率下降均与乙肝疫苗接种相关;

4. 与HBsAg的阳性率相关的特征包括:

  • 性别:男高女低,男性和女性分别为8.6%和5.7%;
  • 地区:西部地区阳性率较高;
  • 婴儿接生:在小医院或在家出生的儿童阳性率较高;
  • 年龄:年龄越大,阳性率越高(参考上图);
  • 民族:如壮族最高(13.4%),而蒙古族最低(2.1%);
  • 职业:public worker(包括宾馆、医院、理发店、运输中心等与公众接触比较多的工作者)HBsAg阳性率最高(22.9%),卫生工作者阳性率最低(为2.7%)。
  • 学历:受教育程度越高,阳性率越低,大学生阳性率最低(3.1%),而文盲为9.7%。

 

Full citation: Liang X et al: Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine 2009, 27:6550-6557.

阿拉斯加地区乙肝和肝癌预防成效卓著

Hepatology 2011: 801: DOI: 10.1002/hep.24442

原拟的标题是“初见成效”,觉得太保守了,于是改成了“成效卓著”。这样的说法丝毫不夸张,让数据说话。跟我朝一样,美国阿拉斯加地区也是乙肝和肝癌的重灾区。在1970年代,阿拉斯加原住民的HBsAg阳性率超过6%,在西南部的某些地区甚至达到了20%,并且这个地区的1/3的肝癌发生于小于30岁的年轻人。在1980年代,阿拉斯加进行了大量乙肝和肝癌的筛查和预防工作,主要包括:

  • 1978年建立了HBsAg阳性的乙肝患者注册体系;
  • 1980年筛查出HBsAg阳性的孕妇,在当地最大的两个医院进行新生儿乙肝免疫球蛋白(HBIG)注射(出生时和出生后3月和6月),后来加入了乙肝疫苗注射。
  • 1984-1987年,当地的5.2万名居民均接受了乙肝感染筛查,其中4万名接受了免疫接种(对于易感人群实施免疫接种,算是“catch-up immunization”);从1984年开始,所有的新生儿均接受乙肝疫苗接种。
  • 在1982年以后,HBsAg阳性持续半年以上的患者均接受每半年一次的甲胎蛋白(AFP)和乙肝病毒血清标志物筛查。对于AFP升高的患者则接受进一步的肝脏超声检查。

现在回头来检查这些措施的成效,让人振奋:

  • 20岁以下青少年的症状性肝炎发病率从19/10万(1981-1982年)下降至0/10万(1993-1994年);
  • 1992年到现在,未出现过一例青少年急性肝炎病例。
  • 20岁以下青少年肝癌发病率从3/10万(1984-1988年)下降至0(1995-1999年),从1999年开始,没有出现过青少年肝癌新发病例。
  • HBsAg阳性的青少年(小于20岁)总数目从657名(1987年)下降至2名(2008年)(下图)

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↑ 携带乙肝病毒的青少年数目急剧下降

这就是公共预防的强大价值。预防的主要手段看听起来很简单,那就是通过对新生儿的免疫接种联合对成年易感人群的筛查、免疫接种和肝癌筛查。这些数据都是在预防措施实施25年后的初步结果,进一步的成效需要更长时间的随访来显示。

 

Full citation: McMahon BJ et al: Elimination of hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25 years after a hepatitis B newborn and catch-up immunization program. Hepatology 2011, 54:801-807.

AASLD慢性乙肝诊疗指南更新

AASLD上一个版本(2007版)的慢性乙肝治疗指南在我的老blog里曾经简单的介绍过(转移到了这儿)。这里是一些较老版本的一些更新,新的指南在AASLD的官方网站提供免费下载。

Hepatology 2009; 50:661    DOI: 10.1002/hep.23190

AASLD上一个版本(2007版)的慢性乙肝治疗指南在我的老blog里曾经简单的介绍过(转移到了这儿)。这里是一些较老版本的一些更新,新的指南在AASLD的官方网站提供免费下载

替诺福韦(tenofovir)成为慢性乙肝一线治疗用药。替诺福韦和阿德福韦(adefovir)在大三阳患者的48周疗效对比的研究(NEJM 2008)提示,前者在多个终点上优于后者,包括HBV-DNA的转阴率(76% vs 13%)、ALT的正常化(76% vs 13%)、乙肝表面抗原的转阴率(3% vs 0%);而在其他终点上两者相似,包括组织学的治疗反应、HBeAg的血清转换。在对小三阳患者的疗效对比上,替诺福韦同样可以获得更高的HBV-DNA转阴率(93% vs 63%),而ALT正常化和组织学反应率相似。而且,替诺福韦的72周治疗并不能观察到耐药的出现。尽管在本研究中替诺福韦与阿德福韦的安全性相似,但曾有报道称替诺福韦可引起范可尼综合征和肾功能失代偿,因此治疗过程中建议检测血肌酐和血鳞的水平。基于这个结果替诺福韦和恩替卡韦(entecavir)一道成为了慢性乙肝的一线治疗手段。而干扰素依然是无肝硬化患者的一线治疗选择。

因为恩替卡韦也有抗HIV的作用,因此对于HBV/HIV混合感染的患者,如果本阶段只需要抗HBV的话,恩替卡韦不再合适的选择(以防引起HIV耐药?)。

HBV的筛查需要扩展至出生于乙肝中度流行地区的人群(咱们天朝是大流行地区,筛查是完全合情合理的,入学、工作什么都要给查一查)以及即将接受化疗或免疫抑制治疗的患者。