早期肝癌的局部治疗:射频与冷冻疗效相似

Hepatology. 2014 Oct 6; DOI: 10.1002/hep.27548

在早期肝癌的局部治疗领域,一直以来存在这样的争议:冷(冷冻治疗)比热(射频消融)好还是热比冷好?在热方面,是射频治疗更好,还是微波治疗更好?这个研究的目的就是比较冷冻治疗和射频消融治疗的疗效和安全性的差异,是北京302医院杨永平教授主持的多中心(3个中心)随机对照研究。

在2008~2013年间,研究一共入组了360名早期肝癌患者,这些患者的肿瘤数目不超过2,肿瘤直径不超过4 cm,肝功能Child评分A~B级,此前没接受过抗肿瘤治疗。患者被随机分为两组,分别接受经皮冷冻治疗和经皮射频消融治疗。射频治疗没什么好说的,这是一个标准化的治疗方案。冷冻治疗过程跟射频相似,也是在局麻之后,肿瘤内部插管,在1分钟内冷冻针的温度可以下降到–100°,然后进一步下降至–150到–160°,保持20分钟。复温之后,然后再来一个循环。

在研究的主要终点方面,冷冻治疗的3年局部肿瘤进展率要低于射频(7% vs 11%,P=0.043),而两种方式的重要并发症发生率则无统计学差别(3.9% vs 3.3%,P=0.776)。更重要的是,两种方式的局部复发率、术后总体生存率和无复发生存率均无统计学差异。看看生存曲线:

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虽然说冷冻治疗的局部肿瘤控制率稍好一些,但我并不认为两者的疗效存在差别。

因为最近几年我们中心没有开展冷冻治疗,我入行以来还没见过接受冷冻治疗的病人,因此,我请教了肝肿瘤内科的一个医生。她告诉我,我们中心早期也曾尝试过冷冻治疗,但初期几个病人的局部控制率并不佳,而且冷冻治疗的针比较粗,退针时出血的风险也比较大,相比较而言,射频的针比较细,治疗结束退针时可以一边射频止血一边退针,减少了针道出血和肿瘤播散的可能,所以后来就不继续了。现在有随机对照研究认为两者疗效相似,安全性也相似,那当然最好了,毕竟多了一个选择。

 

Full citation: Wang C, Wang H, Yang W, Hu K, Xie H, Hu KQ, Bai W, Dong Z, Lu Y, Zeng Z, Lou M, Wang H, Gao X, Chang X, An L, Qu J, Li J, and Yang Y, A multicenter randomized controlled trial of percutaneous cryoablation versus radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2014.

早中期肝癌局部治疗:射频消融和介入的联合优于射频单用

J Clin Oncol. 2012 Dec 26; DOI: 10.1200/JCO.2012.42.9936

这是来自于中山大学肿瘤医院陈敏山教授课题组的研究结果。

中山大学肿瘤医院对肝癌临床治疗的探索绝对值得称道:

  • 小肝癌的疗效方面,他们首次发现射频治疗与手术治疗疗效相当(Ann Surg 2006);
  • 手术切除肝癌的的切缘宽度问题上,他们发现2 cm宽的切缘是必须的(Ann Surg 2007);
  • 他们最近又发现,化疗栓塞治疗中,明胶海绵的应用不是必须,但化疗药物需要选择3种药物联合,效果明显优于单用一种药物(J Natl Cancer Inst 2012)。

回到本研究,这次他们需要比较的是,对于中期肝癌而言,哪种局部治疗方式更优秀,是单用经皮射频消融(RFA)治疗就够了,还是需要在射频基础上加介入栓塞治疗(TACE)。其实这并不是一个新鲜的话题,早在2008年,山东大学齐鲁医院的一个课题组曾经在探讨这个问题,他们在3 cm以上的肝癌发现,射频联合介入治疗优于射频或介入治疗单用,研究结果发表在JAMA杂志上。但遗憾的是,因为学术或非学术的原因,这篇文章最终被撤稿了。

现在陈敏山课题组重拾这个研究,显然有他的重要之处。两种治疗的适应范围稍有差别,在AASLD指南上,射频适合于早期的小肝癌,而介入治疗适合于中期的肝癌。作为局部治疗,两者对中等以上的肿瘤的局部控制都有所欠缺。而将两者联合应用,理论上讲,介入治疗降低了肿瘤的血供,在后续的射频治疗中,可以减少血流引起的热量丢失从而射频治疗不彻底的问题。

这是一个单中心的随机对照试验。189名肝癌患者参与了本研究,纳入标准主要是:如为单个肿瘤,肿瘤直径不超过7 cm;如为多个肿瘤,肿瘤个数不超过3个且每个肿瘤的直径不超过3 cm。此外,肿瘤未侵犯了门静脉和肝静脉及其主要分支。超声影像学上,肿瘤的生长的部位适合于经皮射频治疗。另外,肝功能为Child A级或B级。按照1:1的比例,根据肿瘤的大小和数目进行了分层随机。联合治疗组的患者,射频治疗在介入治疗后两周内进行。对这些患者进行了中位随访了36个月,在随访过程中,根据统一的标准进行了后续治疗:简单讲,如果影像学显示为不全消融,则再次行消融治疗;如果再次消融后仍能发现活的病灶,则行介入治疗。分析方式为intention-to-treat方式。

如下图所示,联合治疗可以获得更优的总体生存率,联合组的1年、3年和4年生存率分别为92.6%、66.6%和61.8%,而对照组则分别为85.3%、59.0%和45.0%(HR=0.525,P=0.002);联合组无复发生存率也更优(HR=0.575,P=0.009)。

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读者的疑问在于,在介入基础上增加射频治疗是否增加副作用。这方面作者的报道是,两组均没有出现治疗相关的死亡,两组的各个副作用的比例也没有统计学差异。

预后因素方面,与总体生存相关的独立预后因素包括:治疗分组、肿瘤大小、肿瘤个数;与无复发生存相关的独立预后因素包括:治疗分组和肿瘤个数。

整体而言,这是一个经验驱动的研究,因为从直觉上讲,两者的联合应用应该可以提高疗效,现在有了数据的支持,并且,联合治疗没有增加不良反应的出现。

 

Full citation: Peng ZW et al: Radiofrequency Ablation With or Without Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Prospective Randomized Trial. J Clin Oncol 2012, 10.1200/JCO.2012.42.9936.

早期肝癌:射频消融与手术切除疗效相似

J Hepatol. 2012 May 22; DOI:  10.1016/j.jhep.2012.05.007

这是又一个来自国内、比较射频消融和手术治疗疗效的差别的随机对照研究。为什么是“又”?前面曾经介绍过华西医院曾勇、严律南课题组的结果,他们发现,对于符合米兰标准的早期肝癌患者,手术切除的疗效优于射频治疗。而更早前,中山肿瘤医院陈敏山课题组则报道,对于直径5 cm以下的小肝癌,手术切除和射频治疗疗效相似,但射频治疗的副作用更小。

现在又来了一个来自国内的随机对照试验讨论这个问题。本文介绍的研究来自于西南医院,主持者是马宽生教授。他们的研究对象同样是小肝癌患者,标准是肿瘤直径4 cm以下且肿瘤个数不超过两个。尽管显得新意不足,但仍然是一个值得研究的重要问题。

研究募集了168名早期肝癌患者,患者随机接受肝切除手术或射频治疗,研究终点是总体生存时间和无复发生存时间。随访三年后,肝切除组和射频治疗组患者的3年生存率分别为74.8%和67.2%,3年无复发生存率分别为61.1%和49.6%。看起来手术切除有些优势,但却没有统计学差异(P值分别为0.342和0.122)。于是,作者得到了这样的结论:射频治疗的疗效与肝切除疗效相似。这个结论的获得多少有些匆忙,因为两组患者的生存率尽管没有统计学差异,但在数值上和生存曲线上看(下图),肝切除具有一些优势。

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但进一步分析发现,射频治疗组平均手术时间更短、手术失血量少、不需要输血、术后不需要全肠外营养支持和住院天数也更短等优势。有两点我难以理解,肝切除的患者接受全肠外营养支持作为常规(平均2天),而且住院时间达14.8天。

总而言之,射频治疗的并发症更小,而患者生存情况与手术组相差不多。这就意味着,对于一般条件略差的小肝癌患者(例如出血风险高),选择射频治疗可能更加合适——但可惜作者没有做进一步的亚组分析。

 

Feng K et al: A Randomized Controlled Trial of Radiofrequency Ablation and Surgical Resection in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.05.007.

小肝癌的治疗:手术优于射频?

Ann Surg 2010:903; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181efc656

预期这个临床试验会很大程度上影响肝癌的治疗,也将会引起更多的争议。因为此前有一个相似的临床试验,同样发表于Annals of Surgery这个外科学领域影响力最大的杂志,同样是国内单中心的临床试验,但结果却不同。在那篇报道(Chen MS, et al. Ann Surg 2006)中,中山大学肿瘤医院陈敏山等发现,对于肿瘤直径小于5 cm的肝癌患者,以射频消融(RFA)为初始的治疗的临床疗效与手术治疗相似,而且副作用更小。

回到这篇刚刚出炉的研究,来自于成都华西医院曾勇、严律南等报道,结果却不同。纳入本研究的肝癌患者的肿瘤方面符合肝癌肝移植的米兰标准(单个肿瘤小于5 cm或者肿瘤总数小于3个,但直径小于3 cm;转移方面:没有肝外转移和静脉侵犯),此外肝功能和凝血功能较好,可以耐受手术或者射频治疗。作者从2003年3月至2005年1月募集到了230名肝癌患者,随机分组后接受肝切除或者射频消融治疗。术后随访,肝切除组患者的总体生存、无复发生存均显著优于射频消融组。至于各个节点上的总体或者无复发生存率,请参考如下的这两张图。杂志上的原图不堪目睹,我画蛇添足简单的编辑了一下,心安理得的加上了水印:)2010-11-28 18 50 21_AS_RFA vs Resection

入组的患者相似,来自于不同的中心,却得出了迥异的结论。看本文参考文献,本研究没有引用Ann Surg 2006一文。可以预计,这个结果注定会成为争论的焦点。此外,本研究的所有参与者均来自于华西医院的肝胆胰外科,得出了这样一个倾向于外科手术的结果,虽然原文中描述了很好的随机化过程,但多少给人一些有些遗憾。

更新(2011-1-4):同期的编者按给了本研究较高的评价。见:Ann Surg 2010:913(DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182034862

射频治疗小肝癌疗效评估

来自法国的研究,总结235名肿瘤直径不超过5cm的小肝癌患者接受射频治疗(RFA)的疗效和安全性。结论为RFA的治疗效果满意且安全性好,对于其中在BCLC分期中适合手术治疗的患者,5年生存率达到76%,优于历史对照。

Hepatology 2009;50:1475  DOI: 10.1002/hep.23181
来自法国的一组235名肝癌患者的射频治疗(RFA)经验。你肯定会和我一样诧异,这样的内容也能发在Hepatology上?我也是因为诧异才耐着性子,看了一下大概。入选的患者为单中心收集的235名连续伴肝硬化的肝癌患者,这些患者以RFA作为一线治疗,且肿瘤数目小于3个,总直径不超过5cm。以BCLC评价标准,其中67名患者适合手术切除。94%的患者可以获得完全的消融,3名患者发生重大并发症,其中1名死亡(这样的比例是可以接受的)。这组病人平均接受1.4次的治疗(有些患者在复发之后接受RFA再次治疗)。在中位随访27个月后,5年总体生存率、无复发生存率、无瘤生存率(定义成随访结束时患者的状态,包括接受重复射频治疗的患者,只要能接收完全射频,也算是“无瘤”)分别为40%、17%和32%。与总体生存相关的临床病理因素包括:凝血酶原活性(HR=0.97)、血清AFP水平(HR=1.02);与复发相关的因素包括:多中心肿瘤(HR=2.34)、AFP水平(HR=1.02)。肿瘤大小与局部复发有关,但与总体生存和无瘤生存率不相关。结论是,对于直径5cm以下的肝癌,RFA治疗时安全且有效的。
没有设置对照的研究,结果总是很难评估,尽管BCLC评估可以接受手术的病人,其5年总体生存率为76%,使用历史对照,这样的结果是满意的,但是说服力依然有限。而且RFA治疗效果应该是操作者依赖性的,这种变异较大的治疗手段,对于其他中心,包括我们天朝是否有借鉴意义就难下结论了。不过有一点是肯定的,随着这样的报道的增加,总会改变我们的一些治疗观念。在咱们天朝,因为肝癌发现往往偏晚、临床对手术指征的扩大和患者的文化程度等原因,这种直径5cm一下的肿瘤往往都接受手术治疗去了。其实也没什么错,国人的肝癌的病因以乙肝病毒感染为主,我的印象里,HBV相关肝癌患者的肝硬化程度往往比西方患者(HCV相关肝癌为主,更典型的“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲式进展)要轻。在肝癌的临床研究领域也有国人的两个著名的随机对照试验。其中一个是中山大学肿瘤医院的陈敏山所主持的(Ann Surg 2006),旨在比较直径5cm以下小肝癌的手术和RFA治疗效果,发现RFA治疗效果与手术根治相仿,且安全性更好。另一个是发表在JAMA上,但因为学术或非学术的原因最终被迫撤稿的一个研究,发现大于3cm的肝癌,RFA联合介入治疗(TACE),效果优于手术切除。

早期肝癌:RFA优于PEI

早期肝癌:RFA优于PEI
doi:10.1002/hep.22648,PIMD:19065676

韩国人的一个荟萃分析要给AASLD惹麻烦了。05年Bruix等以AASLD的名义在Hepatology上发了一篇牛气哄哄的综述,算是HCC的治疗指南(Hepatology 2005;42:1208-1256),当然主要是代表着BCLC的意见,BCLC的意见当然号称来自于RCT的结果。关心HCC临床治疗的对BCLC的那个HCC治疗选择树应当都不陌生,自从03年读了Llovet发表在Lancet上的那篇综述(Lancet 2003;362:1907-1917)后,我现在可以列举出来的至少就有4篇文章(除了这两篇,至少还有08年的Llvoet的关于HCC分子靶向治疗的综述[Hepatology 2008;48:1312-27]和他的另一篇发表在JNCI上的一个HCC临床实验设计指南[JNCI 2008;100:698-711])。这个HCC治疗选择树在各个场合出现,变化不大。
这次韩国人要争议的观点是对于早期肝癌,到底是PEI好还是RFA好,因为05年的治疗指南里只纳入了PEI(尽管Llovet的08年的Hepatology的分子靶向治疗综述已经将RFA在早起肝癌中的治疗地位与PEI提到了相同的高度)。要在AASLD的杂志上提不同意见,当然需要夯实的数据基础,作者荟萃了4个对比这两个研究方法的RCT,获得的结论是RFA可以让小肝癌获得更高的3年生存率。值得一提的是其中两个分别发表在Gastroenterology04和Gut05上的RCT是台湾长庚医院的林实明的研究结果。
此外,日本人的今年在Gastroenterology(2008;134:1908–1916)上的一篇回顾性研究的结果也叫板了AASLD的指南,那就是多发或者门脉高压的肝癌患者,手术治疗同样可以获得可接受的5年生存率(>55%)。当然这是他们单中心的结果,可移植性不好,毕竟他们手术的技巧和精细度及围手术期护理、术后的其他治疗等不是我们能企及的。