胆道系统肿瘤:术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤(BTC),包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)和胆囊癌,其实还有壶腹部肿瘤,不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼,即使接受了根治性切除,术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者,吉西他滨+顺铂是标准化疗,吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案,而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者,根据肿瘤发生的部位、切除的范围(R0或R1切除)、淋巴结转移情况和患者所在中心分层,按照1:1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案,d1使用吉西他滨1g/m2,d2使用奥沙利铂85 mg/m2,最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后,在主要终点方面,两组之间的RFS无统计学差异(GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月,HR=0.88,P=0.48),per-protocol分析也显示了相似的结果(HR=0.86,P=0.45)。从生存曲线看,GEMOX组有微弱的优势,如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间(TDD of HRQOL),两组之间亦没有统计学差异(HR=1.08,P=0.74)。次要终点方面,OS也无统计学差异(P=0.7352),从生存曲线看,两条曲线纠缠在一起,这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息,很诡异的是,对于胆囊癌患者,虽然总样本量只有38,但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存,而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号,但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高,但总体样本量较小(分别为41例和45例),所以并没有出现统计学差异。也许,如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究,可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据,也没什么好说的,GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错,偶尔有出现骨髓抑制,但经过停药治疗都会恢复。

另外,英国的BILCAP研究显示,BTC患者术后希罗达(卡培他滨)治疗可以推迟复发,但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了,到现在全文也还没有发表,很奇怪。

整体而言,对于BTC患者,术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存,但现在下结论还为时过早,对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效,而是可能有效;但对于胆囊癌患者,GEMOX辅助化疗已经不合适了。

 

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019

介入治疗不能给索拉非尼治疗增效

J Hepatol. 2018 Dec 5. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

介入不能给索拉非尼增效”这个说法比较拗口,因为还有“索拉非尼治疗不能给介入治疗增效”的研究(例如SPACETACE 2研究),而本文介绍的研究对比的是 索拉非尼+介入联用 vs 索拉非尼单用的疗效。这项叫做STAH的研究在 ILC2018 上已经公布了结果,现在全文发表了出来。

这是韩国人发起的一项多中心的随机对照研究,入组的是晚期(血管侵犯、淋巴结转移或肝外转移)或者不可切除的肝癌患者,包括了接受过其他非全身治疗但治疗进展的患者。2013年至2015年期间,总共募集了339例患者(联用组和单用组分别为170和169例)。

中位随访14月之后,主要终点方面,索拉非尼+介入的联用组的OS并不优于索拉非尼单用(中位生存期:12.8月 vs 10.8月,HR=0.91,P=0.290),尽管从生存曲线上看,联用组有比较恒定的微弱优势,但未达到统计学差异。

C=联用组,索拉非尼+介入;S=索拉非尼单用

事后的亚组分析中,联用组中接受过至少二次介入的患者生存期显著优于对照组(18.6月 vs 10.8月,HR=0.58,P=0.006)。另外,对于门脉一级分支癌栓(vp3)的患者,联用疗效有更好的趋势。

次要终点方面,联用组肿瘤进展时间(5.3月 vs 3.5月,P=0.003)、无进展生存期(5.2月 vs 3.6月,P=0.1)和肿瘤缓解率(包括了CR、PR和SD,60.6% vs 47.3%,P=0.005)均显著优于对照组。

因为入组的患者中有70%左右曾经接受过介入治疗,但治疗不敏感,我不知道是不是这些患者稀释掉了介入的疗效,可惜作者没有根据这个指标做亚组分析。

 

Full citation: Park JW, et al: Sorafenib with or without concurrent transarterial chemoembolization in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III STAH trial. J Hepatol, 2018, doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

#我们的研究# 地塞米松治疗肝切除术后黄疸:随机对照研究

这是我作为主要参与者之一,第一次发表随机对照试验的结果,发表在 Surgery 杂志上

肝切除术后胆红素升高(以下简称“黄疸”)是术后肝功能不佳的重要标志之一,也是肝脏外科的常见问题。在国际上多个肝功能不全的评价标准里,黄疸都是评价肝功能不全的指标之一。

国际上有多项报道显示,糖皮质激素可以预防术后胆红素升高,但这些研究均将糖皮质激素用于预防。而现实情况是,多数患者在术后并不会出现较高水平的黄疸,因此,我们认为对于肝切除患者,无差别地使用糖皮质激素来预防,存在安全性担忧,例如存在抑制免疫,增加感染和肿瘤复发的风险等。

临床上我们使用“保肝”、“降黄”药物来治疗术后黄疸,对于胆红素显著升高者(超过正常值上限2.5倍,约50 μmol/L),排除梗阻性黄疸,即对于所谓的“肝细胞性黄疸”的患者,我们也经验性地使用糖皮质激素(地塞米松、甲强龙等)来治疗,但缺少循证医学证据支持。我们开展了这项单中心、开放标签的随机对照研究(clinicaltrials.gov注册号:NCT02991339)。入组的胆红素显著升高(>50 μmol/L)的患者按照1:1的比例随机进入地塞米松治疗组和对照组。治疗组在术后入组后第0、1、2天分别给予10 mg、10 mg、5 mg地塞米松静脉注射,如果第3天胆红素仍未降至30 μmol/L以下,则再次给予5 mg静注;对照组则给予标准治疗。

自2016年3月至2017年12月,我们一共募集了76例受试者(治疗组和对照组各38例),研究发现治疗性应用地塞米松可以:
1) 显著促进黄疸恢复,两组患者血清胆红素恢复至30 μmol/L的中位时间从4天缩短至2天(P<0.001);
2) 减少血清胆红素进一步上升的比例,两组患者随机分组之后胆红素继续上升的比例从32%下降低至11%(P=0.024);
3) 可能会减少术后肝功能不全(ISGLS标准)的发生率,由50%下降降低至40%,可能是因样本量的较小的原因,P值未达统计学差异(P=0.356)。
4) 不增加感染并发症(包括手术部位感染、肺部感染和血流感染等)的发生率,不影响糖尿病患者的血糖控制。


整体而言,对于肝切除术后胆红素较高的患者,特别是高于50 μmol/L以上者,糖皮质激素的应用还是值得推荐的。

 

Full citation: Huang C, et al: Dexamethasone for postoperative hyperbilirubinemia in patients after liver resection: An open-label, randomized controlled trial. Surgery, 2018, doi: 10.1016/j.surg.2018.09.002

肝癌领域值得关注的临床研究

开始使用 WorkFlowy 维护一个 Trial watch for HCC 的列表,用于跟踪一些在肝癌领域值得密切关注的大型临床研究(一般是3期临床试验),也同步更新到这篇日志。

 

Name Indication Arms Sponsor ClinicalTrials.gov identifier
CheckMate 459 1st line nivolumab vs sorafenib BMS NCT02576509
IMbrave150 1st line atezolizumab+bevacizumab vs sorafenib Roche NCT03434379
  1st line tislelizumab (BGB-A317) vs sorafenib BeiGene NCT03412773
HIMALAYA 1st line durvalumab or duralumab+tremelimumab vs sorafenib AstraZeneca NCT03298451
MK-7902-002/LEAP-002 1st line lenvatinib + pembrolizumab vs lenvatinib MSD+Eisai NCT03713593
KEYNOTE-240 2nd line pembrolizumab vs placebo MSD NCT02702401
CheckMate 9DX adjuvant nivolumab vs placebo BMS NCT03383458

 

2018-09-08 更新,首次发表。

2018-10-23 更新,增加MK-7902-002/LEAP-002研究。

晚期肝癌二线治疗的新选择:卡博替尼

N Engl J Med. 2018;379:54. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究最先获得成功,创造了历史,并且已经在国内上市了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括VEGF受体、MET和AXL等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。这个叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授,可惜没有看到中国大陆的中心参与此项研究。

该研究入组的是接受过索拉非尼且在全身治疗中肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照,目前研究结果完整地发表在NEJM杂志上。在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049。从亚组分析看,卡博替尼对亚洲患者的疗效似乎一般,但矛盾的是,对乙肝患者的疗效反而会好一些。次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,但比安慰剂要高(4% vs 0.4%,P=0.0086)。如果从疾病控制率(DCR)看,对照组的DCR也有33%,可见这个指标的不靠谱。

OS: cabozantinib vs placebo

最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。整体而言,卡博替尼的副作用发生率是安慰剂的两倍左右。

这样一来,晚期肝癌的药物治疗选择就变得丰富了起来,这里顺手更新了一下晚期肝癌的治疗选择树。就目前为止,一线治疗还是更推荐索拉非尼,虽然仑伐替尼的数据看起来似乎更好,但后者缺乏的二线治疗。

treatment choice for adv HCC

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular CarcinomaN Engl J Med 379:54-63, 2018

合并门脉癌栓的肝癌:介入联合放疗疗效优于索拉非尼

JAMA Oncol. 2018;4:661; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5847

门静脉癌栓是晚期肝癌的标志,在分期上已经属于BCLC C期了,治疗效果很差,美国和欧洲的指南均推荐索拉非尼治疗。然而,因为索拉非尼治疗费昂贵,且疗效一般,所以寻求其他治疗的努力就没有停止过。这是一项韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验,入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的晚期肝癌患者。只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了本研究,门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1:1的比例随机接受TACE(每6周一次)联合外放射治疗(总剂量45 Gy,TACE治疗后3周内开始放疗)或单用索拉非尼口服。

在2013年7月至2016年年底期间,研究一共募集了90例患者。在主要研究终点方面,介入+放疗组的患者12周的无进展生存率更高(96.7% vs 34.3%,P<0.001),24周的肿瘤客观缓解率也更高(33.3% vs 2.2%,P<0.001)。介入联合放疗组有5例(11.1%)得到了转化,获得了根治性手术的机会。但作者没有交代这几个患者的是不是肉眼癌栓消失了,因为只有这样才能算是严格意义上的根治性手术的机会。

此外,介入+放疗组至肿瘤进展时间也更长(31.0 vs 11.7周,P<0.001),然而,总体生存的获益其实比较有限(55.0 vs 43.0周,HR=0.61,P=0.04)。

OS in HCC: TACE+RT vs sorafenib

祝贺肝癌的外反射治疗取得了相对高级别的临床证据。

对于门脉分支癌栓的患者,肝功能允许的范围内,就像本研究所入组的患者,我们的经验是首选手术切除。尽管这样的患者术后的复发率非常高,但我们相信,患者还是可以从手术中生存获益的,但是我们缺少确切的证据支持这一点。近期,我们还跟恒瑞公司一起发起了一项单臂的临床研究,对于接受了根治性切除的手术患者,试用阿帕替尼抗复发治疗,患者可以免费获赠药物。目前已经入组了10余例患者,疗效还不错的样子,期待最终的结果分析。

 

Full citation: Yoon SM, et al: Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4:661-669, 2018