ASCO 2018肝癌摘要选读 #ASCO18

 

雷莫芦单抗可成为晚期肝癌的二线治疗

尽管前阵子看到了礼来公司的新闻稿,报道了雷莫芦单抗(ramucirumab)在晚期肝癌的二线治疗的临床试验取得了成功,但并没有放出详细的数据。这次ASCO年会上,该研究的数据第一次被公布了出来,所以应该算是今年最重要的一个报道。

几年前,雷莫芦单抗在晚期肝癌的3期临床试验(REACH研究)中未能达到主要终点,但在亚组分析中,对于AFP升高的患者,该药显示出一定的治疗作用,我当时曾做过介绍,标题是“失败但有希望”。目前报道的这个后续研究叫做REACH-2研究,算是实现了这个希望。

这项研究的主持者仍然是Andrew X. Zhu教授,没看到有中国大陆的中心参与这项研究。作为2线治疗,入组的是索拉非尼耐药或者不能耐受的患者,但加上了基线血清AFP≥400 ng/mL的限制条件。给药方式是静脉注射,每2周一次,每次8 mg/kg,对照组则给予安慰剂。研究一共入组了292例患者,按照2:1的比例随机接受雷莫芦单抗或安慰剂对照。主要研究终点方面,雷显著延长患者生存时间(8.5月 vs 7.3月,HR=0.710,P=0.0199),此外还显著延长PFS(2.8月 vs 1.6月,P<0.0001),但客观反应率(ORR)并不高(4.6% vs 1.1%,P=0.1156)。雷的主要副作用是高血压和低钠血症。

 

卡博替尼可成为晚期肝癌的二线治疗

这项研究的结果其实在近年1月份的ASCO-GI(GICS)会议上报道过一次,现在又再来一次。这是一项全球多中心、安慰剂对照、双盲设计的3期随机对照研究(CELESTIAL研究),研究的主持者是Abou-Alfa教授,中国大陆也有中心参与。本研究所入组的患者是接受过索拉非尼及其他全身治疗,但至少对其中一种治疗耐药的的患者。研究一共入组了707例患者,按照2:1的比例接受卡博替尼(cabozantinib)治疗(每日60 mg口服)或安慰剂对照。在主要研究终点方面,卡博替尼显著延长患者的生存期(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049)。次要研究终点方面,卡博替尼还延长PFS(5.2月 vs 1.9月,P<0.0001),但客观反应率不高却有统计学差异(4% vs 0.4%,P=0.0086)。卡博替尼的主要副作用跟其他小分子酪氨酸激酶相似,包括手足皮肤反应、高血压、肝酶升高、腹泻等等。再次期待一下完整的研究结果早日发表出来。

这样一来,晚期肝癌的二线治疗有了3个选择,除了已经上市的瑞戈非尼,还多了雷莫芦单抗和卡博替尼两个选择。

 

Pembrolizumab在晚期肝癌二线治疗中的表现中规中矩

这是pembrolizumab(Keytruda)在晚期肝癌的2期临床试验(KEYNOTE-224)数据的更新。在这项单臂的2期临床试验中,所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

还是期待着pembrolizumab在二线治疗的3期随机对照研究(KEYNOTE-240)中的表现。

 

索拉非尼可以延长介入治疗的无进展生存期

尽管前面报道过的SPACE研究中,索拉非尼并不能为介入治疗增效。SPACE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,研究设计非常严格,在TTP和OS等多个终点上,索拉非尼与介入的联用都没有显示出累加效应。但日本人不信邪,开展了这个多中心、开放标签的2期临床试验(TACTICS研究),研究主持者是目前如日中天的kudo教授。

研究一共募集了156例患者,按照1:1的比例随机接受介入和索拉非尼联合治疗或者单纯的介入治疗。联合治疗组中,患者先接受400 mg/d的索拉非尼口服2-3周,再接受介入治疗,随后索拉非尼的剂量升高至标准剂量(800 mg/d)。主要研究终点包括PFS和OS。联合治疗显著延长PFS(25.2月 vs 13.5月,P=0.006);但因为死亡事件较少,目前还无法比较OS的差别。此外,联合治疗组TTP更优(24.1月 vs 13.5月,P=0.004),TTUP(肿瘤进展至无法接受介入治疗的时间)也更优(26.7月 vs 20.6月,P=0.02)。希望随访数据成熟之后,可以看到联合治疗进一步延长患者生存的结果。

 

晚期胆道系统肿瘤:GS方案化疗与GC方案疗效相似

目前吉西他滨+顺铂(GC)是晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案,在这项研究中,评估吉西他滨+替吉奥/S-1(GS)方案是否不劣于GC方案。这是日本学者开展的一项3期临床研究(JCOG1113, FUGA-BT研究),研究设计是非劣效检验。研究一共募集了354名患者,在主要研究终点方面,GS和GC组患者的中位生存期分别为15.1月和13.4月(非劣效检验,P=0.046)。两组的PFS也相似(分别为6.8月和5.8月),肿瘤反应率分别为29.8%和32.4%。两组的不良反应发生率分别为29.9%和35.1%。这项研究表明,可以考虑用替吉奥替代顺铂,作为晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案了。

 

瑞戈非尼在晚期胆道系统肿瘤的2期临床试验

目前晚期胆道系统肿瘤的一线治疗是吉西他滨为主的化疗,但耐药之后的治疗非常有限,这项在美国开展的多中心的研究评估瑞戈非尼作为化疗耐药患者的2线治疗。研究一共入组了39例患者,在32例可评估治疗反映的患者中,6月生存率为50.9%,这达到了本研究的主要研究终点。一年生存率为35%,中位PFS为3.7月,中位OS为9.9月,其中2例(6.2%)的患者出现了部分缓解。希望晚期肝内胆管细胞癌患者多一个治疗选择吧。

Ramucirumab作为晚期肝癌的二线治疗:失败但有希望

Lancet Oncol. 2015 Jun 18; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00050-9

Ramucirumab(礼来公司)是一个VEGFR2的单克隆抗体,主要机理是抑制肿瘤血管生成。这项简称REACH的研究是一个多中心的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,评估ramucirumab作为索拉非尼二线治疗的疗效。研究主持者是麻省总医院的Andrew X Zhu教授。共有27个国家的154个中心参与了这项研究,一共募集了565名患者,这些患者都是无法接受局部治疗的中晚期(BCLC B或C期)肝癌患者,前期接受过索拉非尼治疗,但出现耐药或者不能耐受治疗。

患者按照1:1的比例随机接受ramucirumab(静脉注射,8 mg/kg,每2周一次)或安慰剂对照干预。研究的主要终点方面,ramucirumab组与对照组的总体生存时间没有显著差别,中位生存期分别为9.2月和7.6月(HR=0.87,P=0.14),这算是阴性结果。但是在亚组分析中,看到了一丝希望:在伴有肝外转移病灶或血清AFP升高(≥400 ng/mL)的患者中,药物可显著延长生存期。特别是在AFP升高的患者中,HR=0.67(95%CI 0.51-0.90,下图)。这个HR水平与索拉非尼的两项研究的结果相似。因为这个结果,在随后的开展的临床试验(REACH-2)中,只募集了AFP≥400 ng/mL的患者。

2015-06-30 15 29 48

在中位无进展生存期方面,ramucirumab显著优于安慰剂(2.8月 vs 2.1月,P<0.001),中位肿瘤进展时间方面亦更优(3.5月 vs 2.6月,P<0.001)。Ramucirumab的客观缓解率显著高于安慰剂(7% vs <1%,P<0.001),这点比索拉非尼要强,索拉非尼的两项研究中客观缓解率在2%~3%的水平,与对照组没有差异。此外,副作用方面,ramucirumab与安慰剂组相似,两组患者的治疗持续时间相似,这提示ramucirumab的耐受性良好,这点也难能可贵。

整体而言,ramucirumab虽然在这个3期研究中失败了,但看起来还是挺有希望,但愿在选择性的人群中可以获得阳性的结果。

 

Full citation: Zhu AX, et al: Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:859-870, 2015