EMSO 2018 肝癌摘要选读

如今ESMO 2018年会都已经快过去半个月了,这篇日志早该更新了,但介于ESMO很鸡贼地将完整版的摘要在会议开始之后才在Ann Oncol杂志上发布出来,稍不留神,我也拖延了这么久。这里还是选一些肝癌相关的摘要出来读读。

包括胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)的3项研究值得关注:

Pembrolizumab在晚期胆道系统肿瘤的2期研究结果(Keynote-158研究)

目前胆道系统肿瘤的标准治疗还是GC方案(吉西他滨+顺铂),国内用的比较多的是以奥沙利铂替代顺铂,形成了GEMOX方案的化疗。Keynote-158研究是在一项2期临床研究,在晚期不可切除或者已经转移的胆道系统肿瘤中,评估pembrolizumab(也就是Keytruda)二线治疗的疗效(这些患者均接受过标准化疗,但是疾病进展或不能耐受)。研究一共募集了104例患者,在中位随访9.3月后,总体的客观缓解率(ORR)为5.8%,中位应答时间(DOR)未达到。肿瘤的PD-L1综合评分似乎与疗效相关,CSP评分≥1分和CPS评分<1分的患者的ORR分别为6.6%和2.9%。中位的PFS和OS分别为2.0月和9.1月。另外,其中99例患者评价了MSI状态,但所有患者均不是MSI-H状态。应该说,Keytruda单药在胆道系统肿瘤的二线治疗中,疗效比较一般

 

晚期胆道系统肿瘤:GCS vs GC的3期临床试验(KHBO1401-MITSUBA研究)

前面也提到GC方案是晚期胆道系统肿瘤的标准治疗,这项来自于日本的3期研究探索的是在GC方案的基础上联合使用替吉奥(S-1)口服化疗(GCS方案),是否可以优于GC方案。

GCS为2周方案:d1吉西他滨1000mg/m2,顺铂25 mg/m2;S-1口服80 mg/m2,d1-d7;GC为3周方案:吉西他滨1000 mg/m2,顺铂 25 mg/m2,d1和d8各用药一次。应该说GCS方案明显减少了吉西他滨和顺铂的用量,并且减少了患者去医院静脉用药的次数。

研究一共募集了246例患者,GCS和GC组的中位OS分别为13.5月和12.6月,一年生存率分别为59.4%和53.7%(HR=0.79, 95% CI, 0.60-1.04; p = 0.046),两组患者的中位PFS分别为7.4月和5.5月(HR=0.75,P=0.0015)。整体而言,GCS方案的疗效优于传统的GC方案,并且对患者而言,用药也更加便利。

 

Erdafitinib用于FGFR异常表达的肝内胆管细胞癌的二线治疗

这是一项2a期的临床研究,评估FGFR酪氨酸激酶抑制剂——erdafitinib——用于FGFR异常表达的晚期肝内胆管细胞癌的二线治疗。研究一共筛选了150例患者,其中1/6的患者(25例)FGFR异常表达。从小样本的数据看,erdafitinib的效果不错。ORR(包括了CR、PR,以及未确认的CR和PR)达到了惊人的45.5%。

 

下面介绍一些肝细胞癌领域的研究:

晚期肝细胞癌:MET抑制剂tepotinib作为索拉非尼二线治疗的2期研究结果

前面曾介绍过另一个MET抑制剂——tivantinib——作为晚期肝癌二线治疗的临床试验结果,未能达到主要终点。Tepotinib也是一个MET抑制剂,可能靶点的选择性更强。研究人群是接受过索拉非尼治疗超过4周,且肿瘤组织MET高表达的晚期肝癌患者。研究一共募集了49例患者,12周的PFS为63.3%,这远超过预设的无效假设(15%)的界限。中位PFS是3.4月,中位OS为5.6月,ORR为8.2%,其中1位患者获得了完全缓解。整体而言,如果ORR可以达到8%左右的话,在MET高表达的患者中,这个药物还是值得继续开发的

此外,以中国为主的亚洲研究者们还报道了tepotinib与索拉非尼头对头比较的2期临床试验的数据。这项研究募集的患者是MET高表达的中晚期肝癌患者,共75例可以纳入疗效比较。研究终点方面,tepotinib组的中位TTP和PFS均优于索拉非尼组(分别为2.8月和1.4月,P<0.05),但是两组的中位OS却相似(分别为9.3月和8.6月,HR=0.73,P=0.3039)。Tepotinib的ORR优于索拉非尼(分别为10.5%和0%,P=0.0438)。从这些数据看,tepotinib的数据与仑伐替尼有些类似,只不过这里的人群是MET高表达的人群

 

Nivolumab用于肝癌治疗的现实世界的研究

这是韩国人报道的一组将nivolumab(Opdivo)用于肝癌治疗的实践数据。一共有76例患者纳入了本研究,这些患者的情况比较复杂,其中92.1%的患者接受过索拉非尼治疗,10.5%的患者接受过至少两线治疗,并且有3例是肝移植术后复发患者。疗效方面,ORR为7.9%,都是部分缓解,并且发生在治疗后的4-13个月。应该说,ORR数据比CheckMate 040研究(这项研究中,nivolumab作为二线治疗,ORR为16.3%)要差不少,但是在现实世界中,临床患者要比临床试验患者要复杂得多

晚期肝癌 pembrolizumab 二线治疗的2期临床试验结果

Lancet Oncol. 2018 Jun 1; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6

这个叫做KEYNOTE 224的单臂的2期临床试验,初步评估 pembrolizumab(商品名Keytruda)在晚期肝癌二线治疗中的疗效和安全性。研究结果已经被多次公布了,包括2018年的ASCO年会,把前面的一段文字贴过来就行了。

……所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab 的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

尽管 Keytruda 在肝癌的使用并没有指征,但国内还是有不少患者在花大价钱尝试,而 Opdivo(nivolumab)有FDA批准的二线治疗指征,尽管并非基于随机对照的3期研究。从目前公布的数据看,这两个药物的疗效也相似。Keytruda 是每3周用药一次,Opdivo 每2周用药一次,前者使用起来稍方便一些。

目前,完整的研究结果终于发表了出来,还是有一些其他有意思的细节值得琢磨的。

在获得肿瘤缓解的患者当中,2/3的患者在治疗后2个月以内就会出现疗效,换言之,如果在2月之内没有显示出肿瘤缩小,继续治疗的话,肿瘤缓解的几率就比较低了。

虽然获得肿瘤缓解的患者数目不足20%,但有一半左右的患者会出现肿瘤的不同程度的缩小,看起来乙肝或丙肝相关肝癌的患者更容易出现肿瘤的缩小。

以晚期肝癌治疗的金标准OS来衡量的话,二线治疗的患者的中位生存期也只有12个月左右。这个数据让人担忧。Opdivo的2期研究没有报道出中位OS,因为随访期还不够长,但从报道的数据推测,中位OS应超过15个月。不管怎样,都期待这两个药物在随机对照的3期临床试验(CheckMate 459,KEYNOTE-240,和KEYNOTE-394)中的表现。

 

Full citation: Zhu AX, et al: Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018

ASCO 2018肝癌摘要选读 #ASCO18

 

雷莫芦单抗可成为晚期肝癌的二线治疗

尽管前阵子看到了礼来公司的新闻稿,报道了雷莫芦单抗(ramucirumab)在晚期肝癌的二线治疗的临床试验取得了成功,但并没有放出详细的数据。这次ASCO年会上,该研究的数据第一次被公布了出来,所以应该算是今年最重要的一个报道。

几年前,雷莫芦单抗在晚期肝癌的3期临床试验(REACH研究)中未能达到主要终点,但在亚组分析中,对于AFP升高的患者,该药显示出一定的治疗作用,我当时曾做过介绍,标题是“失败但有希望”。目前报道的这个后续研究叫做REACH-2研究,算是实现了这个希望。

这项研究的主持者仍然是Andrew X. Zhu教授,没看到有中国大陆的中心参与这项研究。作为2线治疗,入组的是索拉非尼耐药或者不能耐受的患者,但加上了基线血清AFP≥400 ng/mL的限制条件。给药方式是静脉注射,每2周一次,每次8 mg/kg,对照组则给予安慰剂。研究一共入组了292例患者,按照2:1的比例随机接受雷莫芦单抗或安慰剂对照。主要研究终点方面,雷显著延长患者生存时间(8.5月 vs 7.3月,HR=0.710,P=0.0199),此外还显著延长PFS(2.8月 vs 1.6月,P<0.0001),但客观反应率(ORR)并不高(4.6% vs 1.1%,P=0.1156)。雷的主要副作用是高血压和低钠血症。

 

卡博替尼可成为晚期肝癌的二线治疗

这项研究的结果其实在近年1月份的ASCO-GI(GICS)会议上报道过一次,现在又再来一次。这是一项全球多中心、安慰剂对照、双盲设计的3期随机对照研究(CELESTIAL研究),研究的主持者是Abou-Alfa教授,中国大陆也有中心参与。本研究所入组的患者是接受过索拉非尼及其他全身治疗,但至少对其中一种治疗耐药的的患者。研究一共入组了707例患者,按照2:1的比例接受卡博替尼(cabozantinib)治疗(每日60 mg口服)或安慰剂对照。在主要研究终点方面,卡博替尼显著延长患者的生存期(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049)。次要研究终点方面,卡博替尼还延长PFS(5.2月 vs 1.9月,P<0.0001),但客观反应率不高却有统计学差异(4% vs 0.4%,P=0.0086)。卡博替尼的主要副作用跟其他小分子酪氨酸激酶相似,包括手足皮肤反应、高血压、肝酶升高、腹泻等等。再次期待一下完整的研究结果早日发表出来。

这样一来,晚期肝癌的二线治疗有了3个选择,除了已经上市的瑞戈非尼,还多了雷莫芦单抗和卡博替尼两个选择。

 

Pembrolizumab在晚期肝癌二线治疗中的表现中规中矩

这是pembrolizumab(Keytruda)在晚期肝癌的2期临床试验(KEYNOTE-224)数据的更新。在这项单臂的2期临床试验中,所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

还是期待着pembrolizumab在二线治疗的3期随机对照研究(KEYNOTE-240)中的表现。

 

索拉非尼可以延长介入治疗的无进展生存期

尽管前面报道过的SPACE研究中,索拉非尼并不能为介入治疗增效。SPACE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,研究设计非常严格,在TTP和OS等多个终点上,索拉非尼与介入的联用都没有显示出累加效应。但日本人不信邪,开展了这个多中心、开放标签的2期临床试验(TACTICS研究),研究主持者是目前如日中天的kudo教授。

研究一共募集了156例患者,按照1:1的比例随机接受介入和索拉非尼联合治疗或者单纯的介入治疗。联合治疗组中,患者先接受400 mg/d的索拉非尼口服2-3周,再接受介入治疗,随后索拉非尼的剂量升高至标准剂量(800 mg/d)。主要研究终点包括PFS和OS。联合治疗显著延长PFS(25.2月 vs 13.5月,P=0.006);但因为死亡事件较少,目前还无法比较OS的差别。此外,联合治疗组TTP更优(24.1月 vs 13.5月,P=0.004),TTUP(肿瘤进展至无法接受介入治疗的时间)也更优(26.7月 vs 20.6月,P=0.02)。希望随访数据成熟之后,可以看到联合治疗进一步延长患者生存的结果。

 

晚期胆道系统肿瘤:GS方案化疗与GC方案疗效相似

目前吉西他滨+顺铂(GC)是晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案,在这项研究中,评估吉西他滨+替吉奥/S-1(GS)方案是否不劣于GC方案。这是日本学者开展的一项3期临床研究(JCOG1113, FUGA-BT研究),研究设计是非劣效检验。研究一共募集了354名患者,在主要研究终点方面,GS和GC组患者的中位生存期分别为15.1月和13.4月(非劣效检验,P=0.046)。两组的PFS也相似(分别为6.8月和5.8月),肿瘤反应率分别为29.8%和32.4%。两组的不良反应发生率分别为29.9%和35.1%。这项研究表明,可以考虑用替吉奥替代顺铂,作为晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案了。

 

瑞戈非尼在晚期胆道系统肿瘤的2期临床试验

目前晚期胆道系统肿瘤的一线治疗是吉西他滨为主的化疗,但耐药之后的治疗非常有限,这项在美国开展的多中心的研究评估瑞戈非尼作为化疗耐药患者的2线治疗。研究一共入组了39例患者,在32例可评估治疗反映的患者中,6月生存率为50.9%,这达到了本研究的主要研究终点。一年生存率为35%,中位PFS为3.7月,中位OS为9.9月,其中2例(6.2%)的患者出现了部分缓解。希望晚期肝内胆管细胞癌患者多一个治疗选择吧。