中期肝癌:手术疗效优于介入

J Hepatol 2014; DOI: 10.1016/j.jhep.2014.03.012

米兰标准(Milan criteria)常用来筛选适合肝移植的早期肝癌患者,符合该标准的肝癌患者肝移植术后的生存率与肝硬化等良性肝病相似。米兰标准具体为:单个肿瘤且直径小于5 cm;肿瘤数目不超过3个且直径均不超过3 cm;没有肝脏外转移;没有血管侵犯。这个标准与BCLC分期的A期标准相似,BCLC B期的病人算是超越米兰标准。目前国际上权威的两个肝癌诊疗指南(美国的AASLD指南和欧洲的EASL指南)对肝癌患者治疗的推荐均基于BCLC分期。对BCLC B期(中期)的肝癌患者(单个肿瘤且直径大于5cm或多个肿瘤且直径大于3cm),两个指南均推荐介入(TACE)治疗而不是手术治疗。这样的分期标准显得过于严格和消极,国际上一直存在争议,日本和香港等亚洲地区学者的意见特别大,但无奈没有随机对照试验的数据来否定指南的推荐。

这项研究由东方肝胆外科医院周伟平教授主持,他们用随机对照研究试图来解决这个争议。173名超越米兰标准的肝癌患者参与本研究,他们随机接受潜在根治性的手术治疗或TACE治疗。术后对患者进行随访,比较两组的生存率。如下图所示,手术组的1-、2-、3-年生存率分别是76.1%、63.5%、51.5%,TACE组分别是51.8%、34.8%、18.1%,手术组显著优于TACE组(HR=0.434,P<0.001)。

2014-05-03_surgery_vs_TACE 

作者还进行了亚组分析,对于多发肿瘤的患者(肿瘤个数为2或者更多)而言,手术的优势同样明显,在此不再赘述。

尽管这个研究介绍起来很简单,但却算是一个field changing级别的研究,很大程度地挑战了AASLD和EASL指南。这两个指南主要由巴塞罗那的几个人制定,日后会不会接受来自于中国的证据,就只有走着看了。

 

Full citation: Yin L, Li H, Li AJ, et al: Partial Hepatectomy versus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Multiple Hepatocellular Carcinoma Beyond Milan Criteria: A RCT. J Hepatol, 2014

肝切除,而不是肝移植,应作为小肝癌的治疗首选

Ann Surg 2011:527; DOI: 10.1097/SLA.0b013e31822ca66f

撇开我朝特殊的社会主义初级阶段的国情不谈,早期肝癌的主要治疗选择有肝切除、肝移植和局部治疗(射频消融为主)。切除和射频治疗的疗效也比较得不可开交,几个重要的临床试验的结果也都发表在这个Annals of Surgery杂志上。但是肝切除和肝移植的疗效对比研究却比较少见,在我直观的感觉中,肝癌患者最佳的肝移植适应证应该是伴发严重肝硬化不能耐受切除的早期肝癌。这样的直观感觉存在数据支持,就是这篇来自于美国迈阿密大学的回顾性研究。

作者将他们中心1999年至2009年间一组接受肝切除(n=106)的肝癌患者的预后与疑诊肝癌并被列入肝移植等待(n=257)的患者相比较。因为肝移植筛选标准的关系,作者发现,肝切除的患者和肝移植的患者复发率相似,分别为19.8%和12.1%,5年生存率也相似,分别为53.0%和52.0%。但需要强调的是,接受肝切除的患者中位肿瘤直径大于移植的患者(分别为6 cm和3 cm),也就是说,尽管接受肝切除的患者肿瘤进展较晚,但还能做到疗效与肝移植相似

如果只比较MELD(Model for End-Stage Liver Disease)评分10分以内(即并发的肝炎和肝硬化背景不那么严重,可以认为是代偿期的肝病患者)且符合米兰标准或UCSF标准的亚组患者,接受肝切除的患者生存率更高。以MELD评分小于10分且符合米兰标准的患者为例,肝切除患者(n=26)的1年和5年生存率分别为92.0%和63.0%,但肝移植的患者(n=73)这两个数字只有93.0%和41.0%。

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两组患者总体疗效相似的话(上图),MELD评分少于10分的亚组肝切除的疗效较好(下图),那反过来说,MELD评分超过10分(肝炎肝硬化失代偿)的患者,应该是肝移植的疗效较好。

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总而言之,对于肝功能代偿期的肝癌患者,还是首选肝切除吧。

Full citation: Koniaris LG, et al. Is surgical resection superior to transplantation in the treatment of hepatocellular carcinoma? Ann Surg, 2011, 254(3s): 527-538.

肝癌肝切除的预后价值:微血管癌栓优于米兰标准

Ann Surg. 2011:108; DOI: 10.1097/SLA.0b013e31821ad884

听这个标题就有些揪心,米兰标准(Milan Criteria)是用于筛选适合接受肝移植的肝癌患者的一个标准,但作者非要用它来区分肝癌肝切除患者的预后,而且还得出了这个标题的这个阴性的结论,实在是自讨没趣。我们知道,米兰标准的确定依赖于影像学的手段,考察的指标包括单个肿瘤直径小于5 cm或者3个肿瘤但各个肿瘤的直径均小于3 cm,此外还需要没有发现肝外转移和血管侵犯。而微血管癌栓是一个病理学诊断,需要借助患者手术切除标本,至少也得依靠穿刺活检的标本,不管怎么样,这是一个有创检查的手段。所以,将无创的影像学手段和有创的病理诊断相比较,有失公平,况且米兰标准的适用范围也不是肝癌肝切除的病人筛选

结果有如标题一样的直白。作者分析了新加坡总医院(Singapore General Hospital)在2000年~2009年的一组接受肝癌肝切除的400余名肝癌患者的临床特征,分析有预后价值的临床指标,发现米兰标准在区分预后方面不如微血管癌栓。主要的证据包括,米兰标准不能区分微血管癌栓阳性或阴性亚组的患者的预后(下图:Group 1 vs 3和Group 2 vs 4),但相反,不管是符合还是超越米兰标准的亚组的患者,微血管癌栓均可以帮助进一步区分患者的预后(下图:Group 1 vs 2和Group 3 vs 4);在Cox风险回归分析里,米兰标准不是一个独立的预后因素,而微血管癌栓非常是(HR=2.12,P<0.001)。

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除了微血管癌栓,患者发现常见的临床病理因素里,高龄、男性、Child-Pugh B(相对于A)、侵犯临近脏器和肝脏硬化是术后死亡的独立危险因素。

Full citation: Lim KC, et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg, 2011, 254(1s): 108-113.

小肝癌的治疗:手术优于射频?

Ann Surg 2010:903; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181efc656

预期这个临床试验会很大程度上影响肝癌的治疗,也将会引起更多的争议。因为此前有一个相似的临床试验,同样发表于Annals of Surgery这个外科学领域影响力最大的杂志,同样是国内单中心的临床试验,但结果却不同。在那篇报道(Chen MS, et al. Ann Surg 2006)中,中山大学肿瘤医院陈敏山等发现,对于肿瘤直径小于5 cm的肝癌患者,以射频消融(RFA)为初始的治疗的临床疗效与手术治疗相似,而且副作用更小。

回到这篇刚刚出炉的研究,来自于成都华西医院曾勇、严律南等报道,结果却不同。纳入本研究的肝癌患者的肿瘤方面符合肝癌肝移植的米兰标准(单个肿瘤小于5 cm或者肿瘤总数小于3个,但直径小于3 cm;转移方面:没有肝外转移和静脉侵犯),此外肝功能和凝血功能较好,可以耐受手术或者射频治疗。作者从2003年3月至2005年1月募集到了230名肝癌患者,随机分组后接受肝切除或者射频消融治疗。术后随访,肝切除组患者的总体生存、无复发生存均显著优于射频消融组。至于各个节点上的总体或者无复发生存率,请参考如下的这两张图。杂志上的原图不堪目睹,我画蛇添足简单的编辑了一下,心安理得的加上了水印:)2010-11-28 18 50 21_AS_RFA vs Resection

入组的患者相似,来自于不同的中心,却得出了迥异的结论。看本文参考文献,本研究没有引用Ann Surg 2006一文。可以预计,这个结果注定会成为争论的焦点。此外,本研究的所有参与者均来自于华西医院的肝胆胰外科,得出了这样一个倾向于外科手术的结果,虽然原文中描述了很好的随机化过程,但多少给人一些有些遗憾。

更新(2011-1-4):同期的编者按给了本研究较高的评价。见:Ann Surg 2010:913(DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182034862

09年第1期Lancet Oncology上肝癌的临床报道

2009年第一期Lancet Oncology上一口气发了两篇HCC的临床文章,且都分别配发了编者按。

一篇是sorafenib在亚太地区晚期HCC患者的随机对照试验结果(DOI:10.1016/S1470-2045(08)70285-7,Oriental研究),设计跟SHARP试验类似,sorafenib对患者生存时间的延长率也相似。不同的是亚太地区患者肝功能稍差,对照组中位生存时间只有4.5个月,治疗组也只有6.7个月,你还千万别说这两个多月也没啥,但相对而言,风险比也小于0.7。细分不同亚组的治疗效果。与我关注的一样,肝外转移的亚组生存延长不显著,这与SHARP的结果也相似。想把这两个研究的在这个亚组的结果合在一起,但是因为两文都没有给出明确的event数目,忙活了一白天学习用一个叫做Review Manger的软件做meta分析都没有结果,向高手请教,也许最后还要依赖于stata这个诡异的软件。虽然说,本试验基于亚太地区的以HBV感染为主要病因的HCC人群,遗憾的是,在HBV的亚组,生存改善并不显著。拜耳公司就偷着乐吧,当年在中国患者参与的临床试验的结果还八字没一撇的时候这个神药就被离奇的批了,现在这个新试验的结果也没怎么乐观。但是sorafenib无疑出尽了风头,成为了晚期患者的标准治疗,占足了先机。

另一篇是一个老话题了,就是肝癌肝移植的milan标准是不是该expand或者说被beyond的问题(DOI:10.1016/S1470-2045(08)70284-5)),没有意外的是,基于作者多中心的回顾性分析的结果,milan标准可以适度扩展。值得一提的是,本文的责任作者来自意大利,而第二作者是Llovet,怪不得上次这伙计的讲座也提了一下这个问题。新结果还是回避不了老问题,病人入选的标准放宽了,但到哪儿去找这些额外的供肝呢?

这篇短文在palm上完成。