胆道系统肿瘤:术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤(BTC),包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)和胆囊癌,其实还有壶腹部肿瘤,不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼,即使接受了根治性切除,术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者,吉西他滨+顺铂是标准化疗,吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案,而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者,根据肿瘤发生的部位、切除的范围(R0或R1切除)、淋巴结转移情况和患者所在中心分层,按照1:1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案,d1使用吉西他滨1g/m2,d2使用奥沙利铂85 mg/m2,最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后,在主要终点方面,两组之间的RFS无统计学差异(GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月,HR=0.88,P=0.48),per-protocol分析也显示了相似的结果(HR=0.86,P=0.45)。从生存曲线看,GEMOX组有微弱的优势,如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间(TDD of HRQOL),两组之间亦没有统计学差异(HR=1.08,P=0.74)。次要终点方面,OS也无统计学差异(P=0.7352),从生存曲线看,两条曲线纠缠在一起,这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息,很诡异的是,对于胆囊癌患者,虽然总样本量只有38,但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存,而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号,但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高,但总体样本量较小(分别为41例和45例),所以并没有出现统计学差异。也许,如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究,可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据,也没什么好说的,GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错,偶尔有出现骨髓抑制,但经过停药治疗都会恢复。

另外,英国的BILCAP研究显示,BTC患者术后希罗达(卡培他滨)治疗可以推迟复发,但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了,到现在全文也还没有发表,很奇怪。

整体而言,对于BTC患者,术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存,但现在下结论还为时过早,对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效,而是可能有效;但对于胆囊癌患者,GEMOX辅助化疗已经不合适了。

 

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019

混合性肝癌预后较差

来源肝细胞和胆管上皮细胞或不能确定是来源于哪一种细胞原发性肝癌称为混合性肝癌(Hepatocholangiocarcinoma, HCC-CC)。作者对25名肿瘤中位直径为7.5cm的HCC-CC做了根治性切除并术后随访,术后中位生存时间25.2月,跟同一中心的HCC患者相比较,尽管术后复发无差异,但是术后生存显著较差,与CC患者无差异。

DOI: 10.1007/s00268-009-0112-5 World J Surg 2009; 33:1916

原发性肝癌(primary liver cancer)是原发于肝脏内各种细胞类型的肿瘤,包括来源于肝细胞的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)、来源于肝内胆管上皮细胞的(肝内)胆管细胞癌(cholangiocarcinoma, CC)和来源于两种细胞或不能确定是来源于哪一种细胞的混合性肝癌(Hepatocholangiocarcinoma, HCC-CC)。我们直观的印象是,肝细胞癌跟乙肝病毒感染有关,男性发病较多(男女比例大约是4:1,甚至更高);胆管细胞癌则女性发病稍多,跟HBV感染关系不大,而且预后比HCC要差。至于混合性肝癌,较为少见。一位师兄的文章在曾报道(Cancer 2008;112:2740),淋巴结转移的HCC组织的CK19(一个胆管细胞癌的标志)免疫染色的阳性比例较高,而淋巴结转移的HCC患者,肿瘤组织CK19阳性表达的预后较差。

回到这个报道,是一个来自于香港大学玛丽医院的研究,作者对一组25名肿瘤中位直径为7.5cm的HCC-CC做了根治性切除并术后随访。发现HCC-CC患者术后中位生存时间25.2月,跟同一中心的HCC患者相比较,尽管术后复发无差异,但是术后生存显著较差,与CC患者无差异。详细见下面的一张图。所有的HCC-CC患者术后10年内均死亡。

HCC_CC_survival