介入治疗不能给索拉非尼治疗增效

J Hepatol. 2018 Dec 5. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

介入不能给索拉非尼增效”这个说法比较拗口,因为还有“索拉非尼治疗不能给介入治疗增效”的研究(例如SPACETACE 2研究),而本文介绍的研究对比的是 索拉非尼+介入联用 vs 索拉非尼单用的疗效。这项叫做STAH的研究在 ILC2018 上已经公布了结果,现在全文发表了出来。

这是韩国人发起的一项多中心的随机对照研究,入组的是晚期(血管侵犯、淋巴结转移或肝外转移)或者不可切除的肝癌患者,包括了接受过其他非全身治疗但治疗进展的患者。2013年至2015年期间,总共募集了339例患者(联用组和单用组分别为170和169例)。

中位随访14月之后,主要终点方面,索拉非尼+介入的联用组的OS并不优于索拉非尼单用(中位生存期:12.8月 vs 10.8月,HR=0.91,P=0.290),尽管从生存曲线上看,联用组有比较恒定的微弱优势,但未达到统计学差异。

C=联用组,索拉非尼+介入;S=索拉非尼单用

事后的亚组分析中,联用组中接受过至少二次介入的患者生存期显著优于对照组(18.6月 vs 10.8月,HR=0.58,P=0.006)。另外,对于门脉一级分支癌栓(vp3)的患者,联用疗效有更好的趋势。

次要终点方面,联用组肿瘤进展时间(5.3月 vs 3.5月,P=0.003)、无进展生存期(5.2月 vs 3.6月,P=0.1)和肿瘤缓解率(包括了CR、PR和SD,60.6% vs 47.3%,P=0.005)均显著优于对照组。

因为入组的患者中有70%左右曾经接受过介入治疗,但治疗不敏感,我不知道是不是这些患者稀释掉了介入的疗效,可惜作者没有根据这个指标做亚组分析。

 

Full citation: Park JW, et al: Sorafenib with or without concurrent transarterial chemoembolization in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III STAH trial. J Hepatol, 2018, doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

#我们的研究# 地塞米松治疗肝切除术后黄疸:随机对照研究

这是我作为主要参与者之一,第一次发表随机对照试验的结果,发表在 Surgery 杂志上

肝切除术后胆红素升高(以下简称“黄疸”)是术后肝功能不佳的重要标志之一,也是肝脏外科的常见问题。在国际上多个肝功能不全的评价标准里,黄疸都是评价肝功能不全的指标之一。

国际上有多项报道显示,糖皮质激素可以预防术后胆红素升高,但这些研究均将糖皮质激素用于预防。而现实情况是,多数患者在术后并不会出现较高水平的黄疸,因此,我们认为对于肝切除患者,无差别地使用糖皮质激素来预防,存在安全性担忧,例如存在抑制免疫,增加感染和肿瘤复发的风险等。

临床上我们使用“保肝”、“降黄”药物来治疗术后黄疸,对于胆红素显著升高者(超过正常值上限2.5倍,约50 μmol/L),排除梗阻性黄疸,即对于所谓的“肝细胞性黄疸”的患者,我们也经验性地使用糖皮质激素(地塞米松、甲强龙等)来治疗,但缺少循证医学证据支持。我们开展了这项单中心、开放标签的随机对照研究(clinicaltrials.gov注册号:NCT02991339)。入组的胆红素显著升高(>50 μmol/L)的患者按照1:1的比例随机进入地塞米松治疗组和对照组。治疗组在术后入组后第0、1、2天分别给予10 mg、10 mg、5 mg地塞米松静脉注射,如果第3天胆红素仍未降至30 μmol/L以下,则再次给予5 mg静注;对照组则给予标准治疗。

自2016年3月至2017年12月,我们一共募集了76例受试者(治疗组和对照组各38例),研究发现治疗性应用地塞米松可以:
1) 显著促进黄疸恢复,两组患者血清胆红素恢复至30 μmol/L的中位时间从4天缩短至2天(P<0.001);
2) 减少血清胆红素进一步上升的比例,两组患者随机分组之后胆红素继续上升的比例从32%下降低至11%(P=0.024);
3) 可能会减少术后肝功能不全(ISGLS标准)的发生率,由50%下降降低至40%,可能是因样本量的较小的原因,P值未达统计学差异(P=0.356)。
4) 不增加感染并发症(包括手术部位感染、肺部感染和血流感染等)的发生率,不影响糖尿病患者的血糖控制。


整体而言,对于肝切除术后胆红素较高的患者,特别是高于50 μmol/L以上者,糖皮质激素的应用还是值得推荐的。

 

Full citation: Huang C, et al: Dexamethasone for postoperative hyperbilirubinemia in patients after liver resection: An open-label, randomized controlled trial. Surgery, 2018, doi: 10.1016/j.surg.2018.09.002

EMSO 2018 肝癌摘要选读

如今ESMO 2018年会都已经快过去半个月了,这篇日志早该更新了,但介于ESMO很鸡贼地将完整版的摘要在会议开始之后才在Ann Oncol杂志上发布出来,稍不留神,我也拖延了这么久。这里还是选一些肝癌相关的摘要出来读读。

包括胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)的3项研究值得关注:

Pembrolizumab在晚期胆道系统肿瘤的2期研究结果(Keynote-158研究)

目前胆道系统肿瘤的标准治疗还是GC方案(吉西他滨+顺铂),国内用的比较多的是以奥沙利铂替代顺铂,形成了GEMOX方案的化疗。Keynote-158研究是在一项2期临床研究,在晚期不可切除或者已经转移的胆道系统肿瘤中,评估pembrolizumab(也就是Keytruda)二线治疗的疗效(这些患者均接受过标准化疗,但是疾病进展或不能耐受)。研究一共募集了104例患者,在中位随访9.3月后,总体的客观缓解率(ORR)为5.8%,中位应答时间(DOR)未达到。肿瘤的PD-L1综合评分似乎与疗效相关,CSP评分≥1分和CPS评分<1分的患者的ORR分别为6.6%和2.9%。中位的PFS和OS分别为2.0月和9.1月。另外,其中99例患者评价了MSI状态,但所有患者均不是MSI-H状态。应该说,Keytruda单药在胆道系统肿瘤的二线治疗中,疗效比较一般

 

晚期胆道系统肿瘤:GCS vs GC的3期临床试验(KHBO1401-MITSUBA研究)

前面也提到GC方案是晚期胆道系统肿瘤的标准治疗,这项来自于日本的3期研究探索的是在GC方案的基础上联合使用替吉奥(S-1)口服化疗(GCS方案),是否可以优于GC方案。

GCS为2周方案:d1吉西他滨1000mg/m2,顺铂25 mg/m2;S-1口服80 mg/m2,d1-d7;GC为3周方案:吉西他滨1000 mg/m2,顺铂 25 mg/m2,d1和d8各用药一次。应该说GCS方案明显减少了吉西他滨和顺铂的用量,并且减少了患者去医院静脉用药的次数。

研究一共募集了246例患者,GCS和GC组的中位OS分别为13.5月和12.6月,一年生存率分别为59.4%和53.7%(HR=0.79, 95% CI, 0.60-1.04; p = 0.046),两组患者的中位PFS分别为7.4月和5.5月(HR=0.75,P=0.0015)。整体而言,GCS方案的疗效优于传统的GC方案,并且对患者而言,用药也更加便利。

 

Erdafitinib用于FGFR异常表达的肝内胆管细胞癌的二线治疗

这是一项2a期的临床研究,评估FGFR酪氨酸激酶抑制剂——erdafitinib——用于FGFR异常表达的晚期肝内胆管细胞癌的二线治疗。研究一共筛选了150例患者,其中1/6的患者(25例)FGFR异常表达。从小样本的数据看,erdafitinib的效果不错。ORR(包括了CR、PR,以及未确认的CR和PR)达到了惊人的45.5%。

 

下面介绍一些肝细胞癌领域的研究:

晚期肝细胞癌:MET抑制剂tepotinib作为索拉非尼二线治疗的2期研究结果

前面曾介绍过另一个MET抑制剂——tivantinib——作为晚期肝癌二线治疗的临床试验结果,未能达到主要终点。Tepotinib也是一个MET抑制剂,可能靶点的选择性更强。研究人群是接受过索拉非尼治疗超过4周,且肿瘤组织MET高表达的晚期肝癌患者。研究一共募集了49例患者,12周的PFS为63.3%,这远超过预设的无效假设(15%)的界限。中位PFS是3.4月,中位OS为5.6月,ORR为8.2%,其中1位患者获得了完全缓解。整体而言,如果ORR可以达到8%左右的话,在MET高表达的患者中,这个药物还是值得继续开发的

此外,以中国为主的亚洲研究者们还报道了tepotinib与索拉非尼头对头比较的2期临床试验的数据。这项研究募集的患者是MET高表达的中晚期肝癌患者,共75例可以纳入疗效比较。研究终点方面,tepotinib组的中位TTP和PFS均优于索拉非尼组(分别为2.8月和1.4月,P<0.05),但是两组的中位OS却相似(分别为9.3月和8.6月,HR=0.73,P=0.3039)。Tepotinib的ORR优于索拉非尼(分别为10.5%和0%,P=0.0438)。从这些数据看,tepotinib的数据与仑伐替尼有些类似,只不过这里的人群是MET高表达的人群

 

Nivolumab用于肝癌治疗的现实世界的研究

这是韩国人报道的一组将nivolumab(Opdivo)用于肝癌治疗的实践数据。一共有76例患者纳入了本研究,这些患者的情况比较复杂,其中92.1%的患者接受过索拉非尼治疗,10.5%的患者接受过至少两线治疗,并且有3例是肝移植术后复发患者。疗效方面,ORR为7.9%,都是部分缓解,并且发生在治疗后的4-13个月。应该说,ORR数据比CheckMate 040研究(这项研究中,nivolumab作为二线治疗,ORR为16.3%)要差不少,但是在现实世界中,临床患者要比临床试验患者要复杂得多

肝癌领域值得关注的临床研究

开始使用 WorkFlowy 维护一个 Trial watch for HCC 的列表,用于跟踪一些在肝癌领域值得密切关注的大型临床研究(一般是3期临床试验),也同步更新到这篇日志。

 

Name Indication Arms Sponsor ClinicalTrials.gov identifier
CheckMate 459 1st line nivolumab vs sorafenib BMS NCT02576509
IMbrave150 1st line atezolizumab+bevacizumab vs sorafenib Roche NCT03434379
  1st line tislelizumab (BGB-A317) vs sorafenib BeiGene NCT03412773
HIMALAYA 1st line durvalumab or duralumab+tremelimumab vs sorafenib AstraZeneca NCT03298451
MK-7902-002/LEAP-002 1st line lenvatinib + pembrolizumab vs lenvatinib MSD+Eisai NCT03713593
KEYNOTE-240 2nd line pembrolizumab vs placebo MSD NCT02702401
CheckMate 9DX adjuvant nivolumab vs placebo BMS NCT03383458

 

2018-09-08 更新,首次发表。

2018-10-23 更新,增加MK-7902-002/LEAP-002研究。

晚期肝癌二线治疗的新选择:卡博替尼

N Engl J Med. 2018;379:54. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究最先获得成功,创造了历史,并且已经在国内上市了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括VEGF受体、MET和AXL等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。这个叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授,可惜没有看到中国大陆的中心参与此项研究。

该研究入组的是接受过索拉非尼且在全身治疗中肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照,目前研究结果完整地发表在NEJM杂志上。在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049。从亚组分析看,卡博替尼对亚洲患者的疗效似乎一般,但矛盾的是,对乙肝患者的疗效反而会好一些。次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,但比安慰剂要高(4% vs 0.4%,P=0.0086)。如果从疾病控制率(DCR)看,对照组的DCR也有33%,可见这个指标的不靠谱。

OS: cabozantinib vs placebo

最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。整体而言,卡博替尼的副作用发生率是安慰剂的两倍左右。

这样一来,晚期肝癌的药物治疗选择就变得丰富了起来,这里顺手更新了一下晚期肝癌的治疗选择树。就目前为止,一线治疗还是更推荐索拉非尼,虽然仑伐替尼的数据看起来似乎更好,但后者缺乏的二线治疗。

treatment choice for adv HCC

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular CarcinomaN Engl J Med 379:54-63, 2018

合并门脉癌栓的肝癌:介入联合放疗疗效优于索拉非尼

JAMA Oncol. 2018;4:661; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5847

门静脉癌栓是晚期肝癌的标志,在分期上已经属于BCLC C期了,治疗效果很差,美国和欧洲的指南均推荐索拉非尼治疗。然而,因为索拉非尼治疗费昂贵,且疗效一般,所以寻求其他治疗的努力就没有停止过。这是一项韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验,入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的晚期肝癌患者。只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了本研究,门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1:1的比例随机接受TACE(每6周一次)联合外放射治疗(总剂量45 Gy,TACE治疗后3周内开始放疗)或单用索拉非尼口服。

在2013年7月至2016年年底期间,研究一共募集了90例患者。在主要研究终点方面,介入+放疗组的患者12周的无进展生存率更高(96.7% vs 34.3%,P<0.001),24周的肿瘤客观缓解率也更高(33.3% vs 2.2%,P<0.001)。介入联合放疗组有5例(11.1%)得到了转化,获得了根治性手术的机会。但作者没有交代这几个患者的是不是肉眼癌栓消失了,因为只有这样才能算是严格意义上的根治性手术的机会。

此外,介入+放疗组至肿瘤进展时间也更长(31.0 vs 11.7周,P<0.001),然而,总体生存的获益其实比较有限(55.0 vs 43.0周,HR=0.61,P=0.04)。

OS in HCC: TACE+RT vs sorafenib

祝贺肝癌的外反射治疗取得了相对高级别的临床证据。

对于门脉分支癌栓的患者,肝功能允许的范围内,就像本研究所入组的患者,我们的经验是首选手术切除。尽管这样的患者术后的复发率非常高,但我们相信,患者还是可以从手术中生存获益的,但是我们缺少确切的证据支持这一点。近期,我们还跟恒瑞公司一起发起了一项单臂的临床研究,对于接受了根治性切除的手术患者,试用阿帕替尼抗复发治疗,患者可以免费获赠药物。目前已经入组了10余例患者,疗效还不错的样子,期待最终的结果分析。

 

Full citation: Yoon SM, et al: Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4:661-669, 2018