晚期肝癌患者接受GPC3抗体的二线治疗,疗效不佳

J Hepatol. 2016 Apr 13; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.004

因为GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面,而临床前研究显示,使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。Codrituzumab就是罗氏公司开发的一个这样的单克隆抗体。

这是一个随机对照的2期临床研究,目的在于评估这个药物在晚期肝癌患者中作为二线治疗时的疗效和安全性。研究的主持者是MSKCC的Abou-Alfa教授,一共募集了185例晚期肝癌患者,按照2:1的比例随机接受codrituzumab或安慰剂治疗,没有中国大陆的中心参与该项研究,但其中亚裔患者的比例45%左右,约3/4的患者接受过索拉菲尼治疗。

又一次地,研究结果是阴性的。与对照组相比,codrituzumab既没有延长PFS(2.6 vs 1.5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7 vs 10月,HR=0.82)。但在亚组分析中显示出一定的苗头,在药物暴露剂量较高、外周血免疫细胞表达CD16较高和高表达GPC3的肿瘤的患者中,codrituzumab可以延长PFS或OS。此外,codrituzumab没有显示出什么特殊的副作用。

不知道罗氏公司会不会在进一步选择的肝癌患者中开展3期临床研究。

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Randomized Phase II placebo controlled study of codrituzumab in previously treated patients with advanced hepatocellular carcinomaJ Hepatol, 2016

GPC3疫苗在晚期肝癌I期临床试验

Clin Cancer Res 2012; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3044

GPC3是Glypican-3的缩写,它的中文名很怪,叫做磷脂酰肌醇聚糖-3,是一种癌胚抗原。国内王红阳院士课题组对这个分子有过系列研究,发现该分子的血清浓度可用于诊断早期肝细胞癌,而组织表达可用于预测肝癌患者预后。国际肝癌共识小组(International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia)也将GPC3作为组织学上肝癌鉴别诊断的标志物。肝细胞癌GPC3免疫组化染色可达到77%的敏感性和96%的特异度(Hepatology 2009)。既然有这么高的特异度,发展靶向GPC-3的免疫治疗是情理之中的。在这个来自日本的多中心I期临床试验中,研究者们初步检测了GPC3144-152肽疫苗的安全性和疗效。

33名晚期肝癌患者纳入了本研究,GPC3疫苗给药方式为第1、15和29天分别皮内给药一次,以剂量递增方式给药。作为I期临床试验,研究的主要终点为疫苗的安全性,次要终点是免疫应答和临床疗效(根据RECIST/mRECIST标准)。

结果显示,疫苗的耐受性较好。疗效方面:治疗2月后,1名患者获得了部分缓解,19名患者肿瘤稳定(其中4名出现了肿瘤坏死或缩小,但是没有达到部分缓解的标准)。肝癌标志物方面,有9名患者出现了血清甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原的暂时性下降。研究者还检测了患者的免疫应答,发现绝大多数患者(30/33)出现了GPC3特异性的细胞毒性T细胞。让研究者惊喜的是,特异性T细胞比例较高的患者总体生存时间更长(P=0.033)。也就是说,这个指标可以用于预测患者的疗效。但需要注意的是,因为没有设置对照,这个指标可能只是一个预后指标,而不是疗效预测指标。

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↑ GPC3特异性的细胞毒性细胞比例可预测疫苗的疗效

 

Full citation: Sawada Y et al: Phase I trial of glypican-3-derived peptide vaccine for advanced hepatocellular carcinoma showed immunological evidence and potential for improving overall survival. Clin Cancer Res 2012, 10.1158/1078-0432.CCR-11-3044.