肝癌阅读提要更新(2011-3-2):筛查、肝脏坚硬度

5.  El-Serag HB, et al. Effectiveness of AFP and ultrasound tests on hepatocellular carcinoma mortality in HCV-infected patients in the USA. Gut 2011. DOI: 10.1136/gut.2010.230508

对于慢性乙肝或丙肝的患者,对肝癌的常规筛查是非常有必要的。肝脏超声检查是目前广泛认可的筛查项目,而血清甲胎蛋白(AFP)的检查则存在争议。但如果不计较成本,增加AFP的检查应该会更加有益。

本研究来自于贝勒医学院,有1480名罹患丙肝相关肝癌的的退伍老兵纳入本研究,作者了解他们在诊断肝癌前两年内接受超声或AFP检查的情况,并分析接受这些检查与诊断肝癌的相对时间和检查的项目与患者的生存率之间的关系。作者发现在诊断肝癌前的两年内有77.8%的患者至少接受过一种检查,而这两年内每年都同时接受AFP和超声检查的患者仅有2%接受筛查的患者,死亡风险明显降低。在诊断前半年内和半年以上两个时间段内,至少接受一种检查的患者,死亡风险下降至0.71(95%CI,.62-0.82)。在诊断前半年内接受过两种检查的患者死亡风险下降为0.76,在半年前接受过两种检查的风险则为0.81。

总而言之,慢性丙肝患者的筛查现状不容乐观;筛查是明确有益的。

6. Jung KS, et al. Risk assessment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma development using liver stiffness measurement (FibroScan). Hepatology 2011;53:885-894. DOI: 10.1002/hep.24121

传统评估肝纤维化的手段是肝脏的穿刺活检,肝穿的风险是显然的;FibroScan则是一种无创、无痛评估肝脏纤维化状态的方法,其测量的数值被称为肝脏坚硬度,无疑是一种非常优秀的替代。我们的常识是,随着肝脏纤维化硬化的进展,慢性肝炎患者的肝癌发生风险也逐渐增高。这个研究就是来把这个常识量化。作者对1130名平均年龄为50.2岁的慢性乙肝患者中位随访了30.7个月。这些患者中有59.5%的人曾经接受过或者正在接受抗病毒治疗。在随访过程中57名患者被诊断为肝癌,肝癌发病危险因素包括:年龄较高、男性、重度饮酒(每天酒精摄入大于80 g),血清白蛋白或HBeAg异常,当然,肝脏的坚硬度异常也是一个危险因素。这些患者的中位肝脏坚硬度是7.7 kPa,随着坚硬度提高,肝癌发病风险增加,如下为各个区间内的肝癌发病风险比:

  • 8-13:3.07
  • 13-18:4.68
  • 18-23:5.55
  • >23:6.60

肝硬化患者的肝癌筛查做的远远不够

Hepatology 2010 June; DOI: 10.1002/hep.23615

我们都熟知所谓的“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲,而在我们的印象里乙肝患者更容易跳过肝硬化阶段,直接进展为肝癌;而丙肝患者则一般是按部就班的由肝硬化进展至肝癌。既然肝硬化(在美国以HCV感染和嗜酒为主要病因)是肝癌的最重要的危险因素之一,那对肝硬化病人进行随访并做肝癌的筛查的必要性是不言而喻的。

美帝有一个完备的SEER(Surveillance Epidemiology and End Results Program)系统,该项目是NCI所主持的,旨在统计美国公民的癌症的发病率和生存率。作者从SEER系统中抽取1994年~2002年年龄超过65岁、确诊肝癌且在肝癌诊断前已诊断为肝硬化的患者1873名,了解他们在肝硬化阶段肝癌的筛查情况。甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声是肝癌筛查的两个基本手段——尽管近期有研究者认为在影像学技术发展的日新月异的当今,AFP已经失去了其在筛查中的意义(见这篇日志)——作者了解的就是这些患者在肝硬化阶段接受这两种检查的基本情况。对硬化患者的筛查,常规筛查方案应包括在肝癌诊断前的3年中,至少有两年里每年检测一次AFP和/或肝脏超声;不规范的筛查则指的是在肝癌诊断前的3年内也做过一些检查,但是没有达到常规筛查的标准。

结果是不能让作者满意的。这群肝癌患者中仅有17%在肝硬化阶段接受常规的肝癌筛查,38%接受了不规范的筛查。即使对于那些肝硬化的老病人(肝硬化的诊断>年),常规筛查和不规范筛查的比例分别也只有29%和33%。那些接受筛查的病人,不符合规范者亦不少见,其中46%的病人只接受过AFP检查,而没有做肝脏超声,2%的病人则只查过肝脏超声。肝硬化患者的经济状况和居住的地区也影响筛查率,经济状况好的患者、城市患者接受筛查的比例也较高。此外,相对于只接受基层医疗服务的患者而言,在一些学术单位附属医疗机构(相当于天朝的医学院附院)治疗或随访的肝硬化患者接受常规筛查的比例也要高的多(是前者的2.8~4.5倍)。

一篇看起来比较乏味的数据展示,但这些数据还是值得警惕的。即使在美帝的肝硬化病人,筛查的比例也不足20%。这就意味着即使对于高发人群,即使在腐朽的资本主义国家,肝癌的早期发现也是比较奢侈的事情。提高肝癌高发人群的筛查比例,一方面需要国家增加投入,改善农村患者和低收入患者的医疗质量,另一方面,也需要消化科/感染科医生提高认识。当然,从我这儿讲出来,都是空话。

借助增强的影像学方法诊断肝硬化背景下的小肝癌

B超发现的肝硬化背景下的小结节的诊断困难。研究发现,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺。相对于联合CEUS和CT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。作者推荐的诊断方式为:CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。

Gut, Dec 2009; DOI: 10.1136/gut.2009.187286

使用常规超声(B超)对肝硬化患者进行筛查时,肝内的小结节灶的判断是个头疼的问题,因为无法区分这些小的结节灶是肝硬化结节还是小肝癌。借助增强(造影)的影像学方式,典型的肝癌病灶可表现为动脉期的强化,门脉期和静脉期的不强化(快进快出)。目前增强影像学手段主要有3种,分别是超声造影(CEUS)、增强CT和钆增强的动态磁共振。但那种方式的准确性和性价比(cost effective)更好,没有一个让人信服的说法。在本研究中,来自意大利米兰的学者即对这3种方式进行了比较。

在纳入研究的64名肝硬化患者,肝内常规超声筛查出现的67名新发结节。使用细针穿刺(FNB)作为诊断的金标准,44个结节被诊断为小肝癌。对于直径1-2cm的小肝癌,CEUS、CT和磁共振的敏感性分别为26%、44%和44%,特异度均为100%。这就意味着,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺相对于联合CEUSCT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。言下之意,作者推荐的诊断方式为:B超筛查出可疑小结节->CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。

咖啡对慢性丙肝患者有保护作用

饮用较多的患者肝脏活检脂肪变性较轻、AST/ALT比值较低;AFP、胰岛素和HOMA2评分(评估胰岛素抵抗的方法)均较低;白蛋白较高。基于有转归结果的230名患者,随着咖啡引用量的增加,患者发生肝病进展的风险降低。与此同时,饮茶与肝病进展的风险无关。

Hepatology 2009;50:1360  DOI: 10.1002/hep.23162

HALT-C组织没完没了(HALT-C是一个临床研究的缩写,详细介绍见上一篇日志),结果都是慢慢的放出来的。咖啡的引用可以降低肝癌的发病风险这样的言论已经不新鲜了,已经有若干个荟萃分析获得了这样的结论,去年的一篇日志曾介绍过一个。这个研究依然是HALT-C研究的副产物之一,评估咖啡是否可以延缓对派罗欣+利巴韦林治疗不能获得病毒反应的慢性丙肝患者的肝病进展。“肝病进展”的定义包括:对于活检有硬化的患者,出现腹水、连续两次随访CTP评分≥7、肝病相关的死亡、肝性脑病、肝癌发生、自发性细菌性腹膜炎和静脉曲张出血;对于仅纤维化的患者,Ishak硬化评分(详细参考Ref.23)在随访中上涨超过2分。

调查患者在进入该研究前的咖啡饮用情况,基线状态下(共评估766名患者),饮用较多的患者肝脏活检脂肪变性较轻、AST/ALT比值较低(这个比值对于慢性肝病患者有特殊的意义吗?);AFP、胰岛素和HOMA2评分(一种评估胰岛素抵抗的方法,详细使用方法见Ref.24)均较低;白蛋白较高。基于有转归结果的230名患者,随着咖啡引用量的增加,患者发生肝病进展的风险降低,相对于从未引用咖啡的患者,每天饮用少于1杯、1-3杯、3杯以上的患者的HR相对危险度分别为1.11、0.70、0.47(趋势的P值为0.0003,什么是P-trend,怎么算的?)。与此同时,饮茶没有表现出对这类患者的保护作用

慢性丙肝患者的肝癌高发因素

Gastroenterology 2009;136:138   DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.014

来自小剂量干扰素维持治疗的临床研究,不过中位随访延长至4.6年。严格的讲,这些患者不能算是慢性丙肝患者的全部,而是前期对派罗欣(小剂量干扰素)和利巴韦林治疗无反应的肝纤维化或肝硬化患者,这些特性在另一篇博文中有简单的叙述,在此不再描述。长期随访,在肝癌发生率方面,依然见不到半量派罗欣维持三年半的益处,发生率分别为5.4%和5.0%。

主要是其他结果,肝癌发生的危险因素包括:肝硬化(每年的发生率为1.4,而肝纤维化患者为0.8%),单因素分析的结果就不呈现了,把多因素分析筛出来的危险因素用一个模型来评分。分数=年龄×0.049+黑种人×0.712+碱性磷酸酶×0.006+食管静脉曲张×0.777+曾是烟民×0.749-血小板数目×0.011。其中食管静脉曲张和血小板计数的重要性尤为引人关注。如果你要关注,请查阅全文,或参考HALT-C试验的官方网站,以方便的评估患者的危险度。

对我而言,引出了两个问题。一个是连续变量(如年龄、血小板计数)怎么纳入Cox模型计算HR;另一个就是最后这个模型怎么建立,应该不难,不过自己没有动手做过。