胆道系统肿瘤:术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤(BTC),包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)和胆囊癌,其实还有壶腹部肿瘤,不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼,即使接受了根治性切除,术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者,吉西他滨+顺铂是标准化疗,吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案,而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者,根据肿瘤发生的部位、切除的范围(R0或R1切除)、淋巴结转移情况和患者所在中心分层,按照1:1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案,d1使用吉西他滨1g/m2,d2使用奥沙利铂85 mg/m2,最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后,在主要终点方面,两组之间的RFS无统计学差异(GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月,HR=0.88,P=0.48),per-protocol分析也显示了相似的结果(HR=0.86,P=0.45)。从生存曲线看,GEMOX组有微弱的优势,如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间(TDD of HRQOL),两组之间亦没有统计学差异(HR=1.08,P=0.74)。次要终点方面,OS也无统计学差异(P=0.7352),从生存曲线看,两条曲线纠缠在一起,这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息,很诡异的是,对于胆囊癌患者,虽然总样本量只有38,但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存,而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号,但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高,但总体样本量较小(分别为41例和45例),所以并没有出现统计学差异。也许,如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究,可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据,也没什么好说的,GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错,偶尔有出现骨髓抑制,但经过停药治疗都会恢复。

另外,英国的BILCAP研究显示,BTC患者术后希罗达(卡培他滨)治疗可以推迟复发,但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了,到现在全文也还没有发表,很奇怪。

整体而言,对于BTC患者,术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存,但现在下结论还为时过早,对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效,而是可能有效;但对于胆囊癌患者,GEMOX辅助化疗已经不合适了。

 

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019

替吉奥作为晚期肝癌的二线治疗:失败

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017:407; doi: 10.1016/S2468-1253(17)30072-9

ASCO 2016年会上,这项研究的结果曾被公布过,现在完整的结果在 Lancet Gastroentrol Hepatol 杂志上发表了出来。

这是一项在日本开展的多中心、安慰剂对照、双盲的3期临床研究,研究主持者是目前如日中天的Kudo教授。入组的是索拉非尼耐药或不能耐受的晚期肝癌患者,按照2:1的比例入组S-1(替吉奥,日本大鹏制药)治疗组或安慰剂对照组。中位随访了30多个月之后,中位生存期方面,S-1与对照组没有差别(11.1月 vs 11.2月,HR=0.86,P=0.220)。

s1 vs placebo

次要终点方面,S-1可以有效地抑制肿瘤进展,表现为延长无进展生存期(PFS,2.6月 vs 1.4月,P<0.0001),疾病控制率更高(43% vs 24%,P=0.001),至肿瘤进展时间(TTP)更长(2.6月 vs 1.4月,P<0.0001)。此外,接受S-1治疗的患者,有5%出现了肿瘤部分缓解,而安慰剂组没有这样的病例,但是没有统计学差异(5.4% vs 0.9%,P=0.068)。此外,S-1引发的严重并发症显著高于对照组(41% vs 22%)。S-1的主要副作用是皮肤色素过度沉着、食欲下降、乏力、腹泻和血清胆红素升高。

杂志同期配发了评论 The role (if any) of chemotherapy in hepatocellular carcinoma,这个“if any”用得太好了。btw,这个年轻的杂志的 Twitter 账户的维护者非常用心,除了介绍自己的杂志上发表的新研究,还会介绍兄弟刊物上与消化系统相关的研究。这篇日志的配图就是从他们的 Twitter 账户上扒下来的。

 

Full citation: Kudo M, et al. S-1 versus placebo in patients with sorafenib-refractory advanced hepatocellular carcinoma (S-CUBE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2(6):407-417

化疗在晚期肝癌的最后一搏?

J Clin Oncol 2013 Aug 26; DOI: 10.1200/JCO.2012.44.5643

这个3期临床试验在亚洲地区开展,研究负责人是南京八一医院的秦叔逵教授,我们研究所也参与了这项研究。这个研究在设计阶段,索拉非尼这货还没有成为晚期肝癌的标准治疗。当时晚期肝癌的全身治疗可谓是哀鸿遍野,只有一些2期临床试验给某些化疗方案增添了微弱光芒,其中FOLFOX4方案在中国患者的表现还算引人注目。FOLFOX4原本是是晚期结直肠癌的一个标准化疗方案,包括了FOL(亚叶酸)、F(5-氟尿嘧啶)和OX(奥沙利铂)。这个被称为EACH的研究将FOLFOX4方案跟阿霉素单药治疗作比较。至于为什么要选择阿霉素作为对照,论文中没有提及。

研究入组了371名晚期肝癌患者,按照1:1的比例随机分配治疗方式。因为两个治疗方式的给药存在明显不同,就没办法做到盲法。直奔主题,叙述最后的结果:在预设的随访终点时,采用intention-to-treat的方式进行分析,FOLFOX4组的生存时间比阿霉素组稍长(6.40月 vs 4.97月),但无统计学差异(P=0.07),两组中位无进展生存时间分别是2.93月和1.77月(P<0.001),两组的缓解率分别是8.15%和2.67%。采用post hoc方式,对患者继续随访了7个月,则发现FOLFOX4对生存率的改善表现为临界的统计学差异(6.47月 vs 4.90月,P=0.04)

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↑ 预设随访终点时的分析

image ↑ post hoc延长随访时间的分析

同期发表在JCO杂志上brivanib试验的结果相似,这个化疗方案也给人一些希望,但又差那么一口气。另外,这个研究结果现在发表出来,已经有些“过时”,这已经是一个“post-sorafenib”的时代,现在需要寻找的是比sorafenib更管用的药物,而不是停留在绝望的化疗时期,在矮子里面拔将军。但我以为,这个研究的意义远非如此,在中国人主持的肝癌全身治疗的临床试验中,这是我见过设计最为严格的一个。尽管最终结果不符合预期,但意义非凡。肝癌这个毛病,中国人有责任做更多的探索。

晚期卵巢癌:腹腔灌注化疗优于静脉化疗

本届美国妇科肿瘤学会的年会上,两项共纳入了876名患者的临床试验结果显示:对于晚期卵巢癌患者,腹腔灌注化疗的长期疗效优于静脉化疗,两组患者的中位生存期分别为62月和51月。

能接受完整的6个周期腹腔化疗的患者疗效更好。完成5-6、3-4或1-2周期腹腔化疗的患者的5年生存率分别为59%、33%和18%。未能完成完整腹腔化疗周期的患者往往转向静脉化疗。

 

via ScienceDaily

索拉非尼可提高晚期肝癌的化疗疗效

JAMA 2010:2154; DOI: 10.1001/jama.2010.1672

看到PubMed发给我的订阅邮件,发现肝癌的临床试验又(为什么是“又”)发表在JAMA杂志上,心头一喜。再扫了一下标题,更加惊喜。但定睛一看,原来看错了,我本以为标题是“化疗可提高晚期肝癌的索拉非尼治疗疗效”,而这个文章的标题是主宾倒置的,只是索拉非尼(sorafenib,多吉美)提高化疗的疗效而已。在这里,化疗特指阿霉素(doxorubicin,多西环素)。既然这样,就简单的介绍一下这个临床试验的结果。

这是一个来自欧美的多中心的双盲随机对照试验,主要研究者不陌生,是来自MSKCC的Abou-Alfa GK,此人在曾在2006年率先报道的索拉非尼在晚期肝癌的II期临床试验(Abou-Alfa, et al. J Clin Oncol 2006)。本研究同样是II期临床试验,但设置了双盲和随机对照,主要目的在于对比联合索拉非尼(400 mg,po,bid)和阿霉素(60 mg/m2,iv,21d的疗程)的疗效与阿霉素单用的临床疗效。主要研究对象是一般状况尚可、肝功能代偿期的晚期肝癌患者。研究在募集了96名患者时,因为中期分析,结果让人振奋,于是就终止了该试验(否则对对照组的患者不公平)。结果是如何的让人振奋,那就是联合治疗组在各个终点上均显著优于阿霉素单用组。联合组和单用组中位肿瘤进展时间(TTP)分别为6.4月和2.8月,中位生存期分别为13.7月和6.5月,无进展生存时间分别为6.0月和2.7月。此外,两组的治疗副作用却相似的。

尽管结果让人振奋,但是在索拉非尼已经成为了晚期肝癌标准治疗的如今,重要性却显得一般。但我们对临床试验不能苛求太多,因为研究设计阶段,就是2005年以前,那个时候索拉非尼单用的II期临床试验结果还没有出来;虽然过硬的临床证据支持阿霉素在晚期肝癌的应用,但也算是一个将就的治疗方法。回到开始,我更愿意看到的结果是,在索拉非尼这个标准治疗的基础上,增加化疗是否能够进一步提高疗效,如果能将对照组设置为索拉非尼单用而不是阿霉素单用,那就这个结果就重要的多。如果以历史对照来比较,SHARP研究Llovet, et al. NEJM 2008中,相似临床特征的欧美晚期肝癌患者,索拉非尼单用的患者的中位TTP和生存期是5.5月和10.7月,而本研究中联合索拉非尼和阿霉素,患者的中位TTP和生存期提高至6.4月和13.7月,这点很让人振奋。但没有严格的随机对照试验结果出来之前,说联用优于索拉非尼单用,为时过早。当然,这个III期临床试验正在进行

updated, 2011-3-3:JAMA上后来看出了一篇读者来信,对这个研究有些许指责,主要是:

  1. 即使在研究开始的时代,阿霉素都不是一个被广泛认可的治疗,故而作为对照组用药不合适;
  2. 对照组(阿霉素单用)预后不良的临床指标比例更多,包括AFP升高,肝外转移等。

晚期肝癌II期临床试验:索拉非尼+替加氟/尿嘧啶节拍化疗

J Hepatol 2010:126; DOI: 10.1016/j.jhep.2010.01.035

来自台湾地区的研究,共同通讯作者是Cheng AL,对的,他曾经主持索拉非尼亚太地区的III期临床试验(Oriental研究,见Lancet Oncol 2009),前面一篇日志做过简单的介绍。以前也讨论过,尽管索拉非尼被批准用于临床治疗,而且HR值为0.7左右,也算满意,但是因为患者的自然病程很短,所以生存时间的绝对值延长非常有限,不足3个月。国立台大医院的学者试图在索拉非尼的治疗基础之上,合用化疗以进一步提高疗效。我们也知道,大多数肝癌患者都合并慢性肝病,对化疗的耐受力非常有限,所以传统的大剂量冲击治疗显然不能考虑。本研究中作者使用了小剂量持续化疗,就是所谓的metronomic chemotherapy,我将其翻译成“节拍化疗”,可能未必准确。

没有随机对照的II期临床试验的结果难以判断,历史对照是个不得而已的选择。本研究所纳入的患者与Oriental研究相似,就确保了可比性,共有53名患者纳入了本研究。本研究在索拉非尼的常规用药基础上(索拉非尼 400 mg po bid),加用了替加氟/氟尿嘧啶的节拍器化疗(基于125 mg/m2的替加氟剂量,po bid)。下面就陈述一下安慰剂组、不加用化疗(这两个数据来自Oriental研究)和加用化疗(来自本研究)的数据。这个效果怎么样,看起来还不错。

  • 中位肿瘤进展时间(月):1.4、2.8、3.9;
  • 中位生存时间(月):4.2、6.5、7.4;
  • 半年生存率:36.7%、53.3%、56.6%。

作为II期临床试验的最重要的终点就是副作用了,而且晚期肝癌患者对索拉非尼的副反应本来就比较重,加用小剂量化疗是否会增加副作用就更值得关注。据作者概括,联合治疗的安全性较好。

作者探索了一下临床病理特征与治疗反应的关系,发现年龄小、男性和ECOG一般情况评分增加的病人的无进展生存时间较短,CLIP评分较高(3或4)的患者生存时间较短。作者没有了解生物学标志物与治疗反应的关系,算是一个遗憾。