Brivanib作为TACE的辅助治疗:失败

Hepatology 2014 Jul 4; DOI: 10.1002/hep.27290

晚期肝癌的药物研究满满的都是负能量。在2009年索拉非尼取得成功之后,再也没有药物能够破开局面,胜过索拉非尼或成为索拉非尼的二线治疗。Brivanib也已经做了充分的尝试,但都以失败告终

本项研究探索brivanib作为TACE辅助治疗的可能,即在TACE治疗的基础上,加用或不加用brinvanib能否可以进一步改善中期肝癌患者(TACE治疗的最佳适应人群)的总体生存情况。这是一个安慰剂对照的随机双盲研究,主持者是日本的Masatoshi Kudo教授,研究主要在东亚开展,多个国内单位参与了这项研究,我们医院介入科也是一个参与单位。本研究计划招募了870例适合TACE治疗的肝癌患者,患者按照1:1的比例随机接受brivanib 800mg/日或安慰剂干预。

brivanib的另外两项研究的结果公布,且为阴性时,本项研究被提前终止。研究结束时一共招募到502名患者。以intention-to-treat方式分析,在主要终点方面,加用brivanib没有改善总体生存(两组患者的中位生存时间分别是26.4月和26.1月,HR=0.90,P=0.528)。次要终点方面,有些亮点:brivanib延长了进展至肝脏以外或血管侵犯的时间(HR=0.64)、延长了肿瘤进展时间(HR=0.61)和降低了TACE的治疗次数(HR=0.72),但没有改善“疾病的综合进展时间(TTDP)”(这是一个综合性的指标,包括出现肝外转移、血管侵犯、肝功能或PS状态损坏、患者死亡)(HR=0.94)。这个TTDP指标应该算是一个挺有意思的创新,个人认为比TTP、客观有效率等指标更能作为总体生存的替代指标。

总体而言,brivanib的治疗还是有些亮点,但总体结果还是失败的。

 

Full citation: Kudo M, et al, Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. Hepatology, 2014. DOI: 10.1002/hep.27290

Brivanib在晚期肝癌的探索:输得精彩

J Clin Oncol 2013Aug 26
DOI: 10.1200/JCO.2012.47.3009 | 10.1200/JCO.2012.48.4410

2013年8月26日,JCO上一口气发表了3篇晚期肝癌的3期随机对照试验。其中一篇主要来自我国的学者,比较FOLFOX4和阿霉素的化疗效果,另外两篇都在探索brivanib在晚期肝癌的治疗可能。跟索拉非尼(sorafenib)一样,brivanib(百时美施贵宝)是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,但有少许不同,brivanib除了靶向VEGF受体,FGF受体也是它的一个主要靶点,因此brivanib可以被认为是一个更加纯粹的抗血管生成药物。

目前索拉非尼是唯一一个被批准用于晚期肝癌的药物(天朝还有些别的东西),一定程度上已经成为了晚期肝癌的标准治疗。新的药物要寻找空间,要么作为索拉非尼治疗失败或不能耐受后的二线治疗;要么就直接与索拉非尼比较,进行头对头的临床试验。与前述相对应,就形成了brivanib的这两个临床试验,分别叫做BRISK-PSBRISK-FL

先看作为二线治疗(BRISK-PS)的结果。395名索拉非尼治疗时或治疗后肿瘤进展或不能耐受索拉非尼的晚期肝癌患者按照2:1的比例随机接受brivanib(800 mg口服,qd)或安慰剂治疗。以intention-to-treat方式分析,如下图所示,尽管brivanib稍稍延长了患者的中位生存时间(9.4月 vs 8.2月),但差异没有统计学意义(P=0.3307)。在次要终点上,brivanib做了一些事情,包括延长了疾病进展时间(TTP,4.2月 vs 2.7月,P<0.001),提高了客观缓解率(ORR,10% vs 2%)。至于为什么brivanib在这些次要终点上获益,但在主要终点上却失败,同期的评论做了可信的推测,推荐阅读(Kelly et al. J Clin Oncol 2013)。Brivanib组的副作用发生率要高于安慰剂组(23% vs 7%),主要的严重副作用包括高血压、疲倦、低钠血症和食欲下降。在亚太地区,相似的研究(BRISK-APS)还在继续。

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一线治疗(BRISK-FL)方面,1,155名患者按照1:1的比例随机接受brivanib或索拉非尼治疗。如下图所示,两个药物治疗后的生存曲线紧紧地缠在一起,也就是说两个药物的疗效基本相当,两者的中位生存期分别是9.5月和9.9月,另外无进展生存时间(4.2月和4.1月)、TTP和ORR均相似,不再赘述。因为副作用停药的患者比例分别是33%和43%,brivanib引起的低钠血症、疲倦和高血压发生率较高,而索拉非尼引起手足皮肤反应发生率较高。与之相对应,brivanib引起的生活质量下降也更多,身体机能和角色功能方面的生活质量下降均较多。

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整体而言,作为索拉非尼的二线治疗时,brivanib比安慰剂有些许的优势;作为一线治疗,brivanib与索拉非尼疗效相当。尽管这两个3期临床试验基本上堵死了brivanib作为单药治疗的可能,但可以说,brivanib输得还算精彩。

Brivanib在晚期肝癌的II期临床试验:作为二线治疗

写在前面:因为开始向丁香园的肿瘤频道供稿,小站HCC@Top Journals目录下的日志会首先考虑投稿给丁香园,等对方登出之后,我这里再贴出来。这篇日志投稿给丁香园后编辑把标题改为“CCR:Brivanib依旧笼罩在索拉菲尼的身影之下”。

Clin Cancer Res 2012 Jan 11; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1991

前面曾介绍过brivanib在晚期肝癌的II期临床试验,该研究中brivanib是作为晚期肝癌的一线治疗方式,而本研究中brivanib则作为二线治疗。两个临床试验都是多中心的,研究者其实是同一批人,本研究的主持者是UCLA的Richard S. Finn。

研究纳入了46名曾接受过抗血管生成治疗的晚期肝癌病人,其中大多数人(93.5%)因为肿瘤进展停药,少数因不能耐受的毒性反应而停药。其中43名接受过索拉非尼治疗(目前的晚期肝癌的标准治疗),另外3名接受过沙利度胺治疗。接受这些一线治疗的中位时长为3.14月。与作为一线治疗时一样,本研究中brivanib剂量800 mg/d口服。

不良反应方面:26名患者出现了3-5级不良反应,主要的3-4级不良反应为高血压、低钠血症、血小板下降和腹泻。4名出现5级不良反应的患者,出现了肾衰、胆囊炎和疾病进展。与索拉非尼和苏尼替尼不同,brivanib引起的手足综合征比例较低。

疗效评估方面:本研究使用mRECIST标准来评估肿瘤对治疗的反应,mRECIST是对WHO提出的RECIST标准的小改,由AASLD-JNCI提出。与传统的RECIST不同之处在于,传统RECIST仅仅评估肿瘤大小的变化,而忽略了肿瘤构成的变化。AASLD的专家认为,作为一种富血供的肿瘤,肝癌在治疗过程中血供的变化也可以用来反映疗效,故而在mRECIST标准中,额外的使用了造影剂增强的影像学方法来评估肿瘤血供(mRECIST标准的更多信息见 Semin Liver Dis. 2010)。

整体而言,疗效还算令人振奋:

  • 部分缓解2人(缓解率为4.3%),疾病稳定19人,肿瘤控制率为前两者之和,为45.7%,肿瘤进展19人;
  • 中位生存期为9.79月。尽管纳入研究的患者构成不同,但相比较索拉非尼的III期临床试验的中位生存期为10.7(欧美地区)和6.5月(亚太地区),而brivanib作为二线治疗取得这个中位生存时间算不错了;另外,这个纳入这个II期临床试验的患者中2/3来自于亚洲,而亚洲的晚期肝癌患者预后似乎更差。
  • 肿瘤进展中位时间为2.7月。
  • 血清甲胎蛋白(AFP)的变化与疗效相一致,AFP下降超过一半的患者中位生存期为10.8月,而其他患者中位生存时间为7.3月。因为有动物实验发现IV胶原可作为brivanib药代动力学的标志,所以研究者还测定了这个指标的血浆浓度。作者发现brivanib的治疗可显著降低血浆IV型胶原的平均浓度。但不知道为什么作者没有评估IV胶原浓度变化与疗效的关系。

总体而言,即使作为二线治疗,brivanib的表现也算是中规中矩,但最终能不能冲出索拉非尼的阴影,主要还得看它与索拉非尼头对头的III期临床试验的结果。

 

Full citation: Finn RS et al: Phase II, Open-label Study of Brivanib as Second-line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res 2012, 10.1158/1078-0432.CCR-11-1991.

Brivanib在晚期肝癌的II期临床试验

Clin Cancer Res 2011:1973; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2011

多吉美(索拉非尼,sorafenib)成为第一个被批准用于晚期肝癌的药物,算是肝癌治疗上里程碑式的成功。尽管索拉非尼的确切机理并不清楚,抗血管生成(靶向VEGF受体)和抗肿瘤细胞增殖(靶向Raf/Mek/Erk通路)可能是主要机理。其他的有相似作用机理的药物也跃跃欲试。前段时间,跟索拉非尼非常相似的索坦(苏尼替尼,sunitinib)在晚期肝癌的III期临床试验中因为副作用较大而抗肿瘤作用有限,被迫提前终止,尽管他的两个II期临床试验结果看起来还不错(Lancet Oncol 2009 | J Clin Oncol 2009)。

前赴总会有后继,这次亮相的是Brivanib,中文名字现在似乎还没有。这个药物跟索拉非尼的相似度不及苏尼替尼,除了VEGF受体的抑制作用,还靶向碱性成纤维细胞生长因子(bFGF,FGF-2)受体,是由百时美施贵宝公司(BMS)开发的。本日志所介绍的这个II期临床试验是由韩国Joong-Won Park主持的一个多中心试验,包括美国和马来西亚的一些单位。跟其他靶向药物的临床试验中纳入的患者相似,纳入本研究的主要是不能接受手术切除、局部晚期或远处转移的晚期肝癌患者,共有55名患者纳入本研究Brivanib的口服剂量是800 mg/d。作者在研究中说,在研究的设计阶段,晚期肝癌还没有一个有效药物,其时一般使用阿霉素作为经验治疗。在研究实施阶段,索拉非尼的疗效在临床试验中获得了肯定,于是干脆就去掉了阿霉素对照组,后来变成了一个单臂的II期临床试验。另外,研究还涉及了以前接受过全身治疗的患者,但在这篇报道中只包含了未接受过全身治疗的部分。如下是一些研究发现:

  1. 6月无进展生存率:18.2%;
  2. 中位无进展生存时间:2.7月(95%置信区间:1.4~3.0月),肿瘤进展的中位时间2.8月(95%置信区间:1.4~3.5月)。与索拉非尼的亚太地区的III期临床试验结果相似。
  3. 中位生存时间10月(95%置信区间:6.8~15.2月);其中BCLC C和Child-Pugh A的患者中位生存期8.9月(95%置信区间:5.6~15.2月)。这个数据应该还算满意,欧美地区索拉非尼III期临床试验中,治疗组患者中位生存时间是10.7月,对照组为7.9月;亚太地区索拉非尼临床试验中,治疗组和对照组的中位生存时间分别为6.5和4.2月。
  4. 根据mWHO标准,1名完全缓解,3名部分缓解。
  5. 相比较而言,副作用比较温和,主要是疲倦、高血压和腹泻。可能会比索拉非尼要弱。

整体而言,这些结果还算满意,可以让药厂振奋一阵子,但是在III期临床试验(包括与索拉非尼头对头临床试验作为二线治疗药物)结果出来前,整的太激动也没有必要。

Full citation: Park JW et al: Phase II, Open-Label Study of Brivanib as First-Line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clinical Cancer Research 2011, 17:1973-1983.