乙肝相关肝癌的手术患者:即使病毒载量很低,抗病毒治疗依然有益

Ann Surg 2018 Mar 8; DOI: 10.1097/SLA.0000000000002727

这是来自于国内东方肝胆外科医院的RCT的研究结果,研究主持者是周伟平教授。其实他们之前发表过类似的研究结果(Ann Surg 2015),另外,他们医院的另一个课题组也有相似的发现(J Clin Oncol 2013),本站此前都做过介绍。其实在后一项研究的亚组分析中,已经发现了类似的结果,我也曾经做过这样的介绍:

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

本日志介绍的研究算是对这个亚组分析的结果做前瞻性的验证。然而,他们却并没有引用这项研究结果。

研究者一共募集了200例低病毒载量的乙肝相关肝癌患者,按照1:1的比例随机接受替比夫定口服或空白对照。低病毒载量的标准是:血清HBV-DNA<2000 IU/mL,也就是说HBV-DNA阴性的病人也入组了该研究。对肿瘤的要求是,BCLC 0-A期,简单地说就是肿瘤单发期且无肝外转移或肉眼癌栓。中位随访5年之后,研究者发现,替比夫定可以减少复发(HR=0.601,P=0.010),5年无复发生存率从32.3%提高至52.0%),且延长患者的生存(HR=0.509,P=0.002),5年生存率从43.7%提高至64.1%。从下图的无复发生存曲线可以看出来,替比夫定主要减少晚期复发(术后2年及以上)并不减少早期复发(术后2年以内)。

 

RFS: telbivudine  vs control
RFS: telbivudine vs control

 

OS: telbivudine  vs control
OS: telbivudine vs control

从字面上,这项研究存在一些可斟酌的点。作者对无法生存期(RFS)的定义不太主流,RFS一般包括复发和死亡两个终点,但作者的定义中只有复发一个终点。这项研究在2008至2010年间完成患者入组,在2015年3月完成随访,但在2015年5月才注册在中国临床试验注册中心,算是事后注册。此外,研究使用的药物是替比夫定,标题写成笼统的抗病毒治疗不太妥当。

 

Full citation: Huang G, et al: Antiviral Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low HBV-DNA Levels: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2018

低病毒载量的肝硬化病人肝癌发病风险并不低

Hepatology. 2015 May 11; DOI: 10.1002/hep.27889

有一定比例的慢性乙肝患者,在中年的时候会自发清除病毒或将病毒载量维持在低水平。某些患者进展至肝硬化后,病毒的载量下降至了较低的水平(低于2000IU/mL),这时候是否还需要抗病毒治疗,存在争议。

这些回顾性的研究来自于韩国首尔的三星医学中心,大多数作者的邮箱是@samsung.com的,看起来挺有腔调。这项研究中,对385名这样的患者进行了随访,这些患者均没有接受过抗病毒治疗,但均存在乙肝相关的代偿期肝硬化,且血清HBV DNA<2000 IU/mL。作者对这些患者的进行了中位5.6年的随访,其中9.6%的进展至了肝癌。

肝癌的5年发病率方面:HBV DNA低水平但ALT异常者14.0%(下图Group 1);HBV DNA低水平且ALT正常者8.0%(Group 2);HBV DNA阴性的者2.2%(Group 3);各组间的发病率存在统计学差异(P=0.011)。

fig1

在随访过程中,71名患者的HBV DNA水平保持阴性(检测不出),126名患者的HBV DNA上升至2000 IU/mL以上。77名患者接受了抗病毒治疗。在未接受抗病毒治疗的患者中,肝癌的5年发病率分别是:HBV DNA上升者13.3%(下图的Elevation);DNA可检测但保持低水平者8.8%(Low);DNA阴性者1.4%(Undetectable)。接受抗病毒的患者的5年肝癌发生率是5.9%(AVT)。抗病毒疗程较长和血清学完全反应(HBV DNA<12 IU/mL)与肝癌发病率降低相关。

fig2

这些结果提示,低病毒载量的肝硬化患者的肝癌发病风险并不低;这些病人可能也需要接受抗病毒治疗。后一个结论还依赖于随机对照研究的检验。

 

Full citation: Sinn DH, et al: Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology, 2015

阿德福韦酯抗病毒治疗减少肝癌术后复发

Ann Surg. 2014 Jul 28; DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

去年曾介绍过一项来自第二军医大学的随机对照研究,那项研究的结果显示,HBV DNA>500/mL的肝癌患者术后应接受抗病毒治疗,抗病毒治疗可以选择拉米夫定或恩替卡韦这类核苷酸类似物。本文介绍的这项研究与之相似,同样出自二军大东方肝胆外科医院,研究者是周伟平教授。

这项研究在2007年5月至2008年4月之间募集了200名接受根治性切除的乙肝相关肝癌患者(定义是HBV DNA>2000/mL),将患者按照1:1的比例随机接受阿德福韦酯抗病毒治疗或对照。研究发现阿德福韦酯可以显著降低肝癌术后复发(HR=0.651,P=0.021)并减少患者死亡(HR=0.420,P<0.001)。进一步分析表明,阿德福韦酯可以显著减少术后后期复发(术后2年以后的复发,HR=0.348,P=0.002),但并不减少早期复发(术后2年内的复发,HR=0.949,P=0.810)。这显得比较rational,因为从理论上来讲,抗病毒治疗可以降低肝脏的病毒负荷,缓和肝脏炎症和肝硬化,从而可能减少肝癌的新发,临床表现就是后期复发。而对于已经形成的微小播散灶的生长,抗病毒治疗显得无能为力。这一点是与前一个研究的最主要的差别。下图是无复发生存曲线:

image

下图是总体生存曲线:

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总体而言,对于HBV DNA>2000/mL的肝癌患者,有必要抗病毒治疗,无论使用拉米夫定、恩替卡韦还是本文推荐的阿德福韦酯。需要注意的是,阿德福韦酯目前不是慢性乙肝的一线治疗。

另外,本文的标题欠妥当,其实研究的药物就是阿德福韦酯,没必要在标题里面扩展成“抗病毒治疗”;这项后期补救性注册的随机对照研究,作者注册在澳大利亚-新西兰的ANZCTR网站上,显得不走寻常路,clinicaltrials.gov不支持补救性注册?

 

Full citation: Huang G, et al, Antiviral Therapy Improves Postoperative Survival in Patients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2014. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

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乙肝患者拉米夫定治疗反应与肝癌发生的关系

J Heptol 2010, 53:118; DOI: 10.1016/j.jhep.2010.02.026

来自韩国的研究。尽管乙肝患者接受抗病毒治疗的反应与肝癌发生的关系可以预见,那就是抗病毒效果越好,就越有利于预防肝癌,但是有些数据还是值得一提的。在这里就只做简述。作者收集了1997年至2005年一组872名乙肝患者,根据他们在拉米夫定抗病毒治疗中的病毒反应分成了3种情形,分别是:持续的病毒抑制(sustained viral suppression,HBV DNA水平在治疗过程中持续在0.5 pg/mL或141500拷贝/ml之下)、耐药(viral breakthrough,治疗初期HBV DNA转阴,但最终因为拉米夫定耐药而跳转为阳性)和效果欠佳(suboptimal response,HBV DNA持续在0.5 pg/mL或141500拷贝/mL以上)。此外作者还收集了一组自1983年至1998年未接受拉米夫定治疗的乙肝患者699名作为历史对照(这个时期拉米夫定应该还没有应用于临床)。作者发现拉米夫定治疗持续病毒抑制、耐药和效果欠佳的患者的肝癌年发病率分别为0.95%、2.18%和5.26%,而未接受抗病毒治疗的历史对照患者肝癌年发病率为4.10%。统计学上,持续病毒抑制的患者的肝癌发病率显著低于疗效欠佳和未接受治疗的患者。

作者进一步对于无肝硬化或肝硬化代偿期(Child-Pugh A)的亚组患者进行分析,发现拉米夫定的治疗不能减低该这两个亚组患者的肝癌发病率,尽管对于后一个亚组P值已经比较临界(P=0.123)。患者的肝脏情况也影响肝癌的发病率,Child-Pugh B-C肝硬化的患者的肝癌发病率显著高于Child-Pugh A的患者,后者显著高于无硬化的患者,如下图所示。

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干扰素可降低乙肝患者的肝癌发生率

干扰素可降低乙肝患者的肝癌发生率(降低幅度为5.0%)。对亚组细分,干扰素可以降低亚洲(而不是欧洲)、HBeAg阳性比例高(不少于70%)、基础状况下(如不适用干扰素干预)肝癌发生率高于10%的人群的HCC发生率。

J Gastroenterol 2009; 44:470    DOI: 10.1007/s00535-009-0024-z

尽管前阵子的报道(Gastroenterology 2009NEJM 2009)结果提示,对于干扰素治疗病毒无应答的丙肝患者而言,长期的半数剂量的长效干扰素长期维持,不能降低丙肝患者的肝癌发生率,但这个来自日本学者的荟萃分析的结果却是偏向于干扰素的使用。

该荟萃分析纳入了8个独立研究,涉及1303名乙肝患者,包括两个随机对照试验。结果提示,干扰素的使用可以显著降低HBV感染患者的肝癌发生率(降低幅度为5.0%,95% CI: 9.4~0.5%)。对亚组细分,干扰素可以降低亚洲(而不是欧洲)、HBeAg阳性比例高(不少于70%)、基础状况下(如不适用干扰素干预)肝癌发生率高于10%的人群的HCC发生率。主要结果也可以用如下这个森林图全部概括。

因此作者推荐,对于肝癌高发地区(例如咱们天朝)的大三阳患者,还是有必要进行抗病毒治疗的。

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