瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer

Linifanib的疗效不优于索拉非尼

J Clin Oncol. 2014 Dec 8; DOI: 10.1200/JCO.2013.54.3298

目前索拉非尼(sorafenib)是晚期肝癌药物治疗的唯一选择,在西方国家被认为是标准治疗。新的药物要获得上市的机会,必须跟索拉非尼开展头对头的临床试验,并在疗效或安全性上优于索拉非尼。前面曾提到苏尼替尼(sunitinib)在中期分析中因为疗效不佳,且副作用较大,提前终止了临床试验,而brivanib的疗效跟索拉非尼也相似,故而,目前晚期肝癌的药物治疗索拉非尼还是一枝独秀。前赴后继,现在又来了一个linifanib(ABT-869,AbbVie公司),它的靶点跟索拉非尼也相似,是一个VGF和PDGF受体的ATP竞争性的抑制剂。

这是一项全球性的多中心III期临床试验,PI是罗马尼亚的Calin Cainap教授。亚洲国家病人比例占一半以上。研究一共入组了1,035名晚期肝癌患者,其中一半患者有乙肝背景,血管侵犯或肝外转移的患者占70.1%。患者按照1:1的比例,随机接受linifanib(17.5 mg,口服,qd)或索拉非尼(400 mg,口服,bid)治疗。

日志标题已经剧透了研究结果。在主要终点方面,linifanib和索拉非尼的中位生存时间分别是9.1月和9.8月(下图,这是原文中的Fig 4,标注有误,纵轴应该是Overall survival)。

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在一些预先设定的亚组分析中,linifanib对索拉非尼OS的HR介于0.793和1.119方面,P值均没有统计学差异。在次要终点方面,linifanib的肿瘤进展时间(TTP)显著长于索拉非尼(分别是5.4和4.0月,P=0.001)。但在安全性方面,linifanib比不上索拉非尼,linifanib引起的严重不良反应和停药比例更高。

整体而言,linifanib疗效没有更好,但副作用稍大,又一个靶向药物倒下了。也许晚期肝癌的治疗是时候告别抗血管生成药物时代了。

2015-6-4 update:在JCO上的一篇评论认为药物剂量过大,从而导致副反应引起的停药和减量的人群过多是导致临床试验失败的重要原因。

Full citation: Cainap C, Qin S, Huang WT, et al: Linifanib Versus Sorafenib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2014

精氨酸脱亚氨酶:晚期肝癌有希望的额外选择

J Clin Oncol March 29, 2010;  DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7765

来自于M.D. Anderson Cancer Center的Curley SA主持的II期临床试验结果。我们知道,基于两个成功的III期临床试验,索拉非尼(sorafenib)已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,随后的苏尼替尼(sunitinib)等其他相似作用机理的受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物也高歌猛进,试图在晚期肝癌的治疗选择上分一杯羹。而这个II期临床试验检验的是另一个作用机理完全不同的靶向药物,叫做精氨酸脱亚氨酶(rginine deiminase, ADI),有些悬乎。这个药物基于的原理是,精氨酸是人体的非必须氨基酸,但肝细胞癌是精氨酸营养缺陷的,依赖于机体其他组织合成精氨酸的供给。通过这个脱亚氨酶,可以将精氨酸转换成瓜氨酸,减少对肿瘤细胞的供应,则可以把肝癌细胞给饿坏了。而因为ADI是高度致敏的,将这个酶接上聚乙二醇(PEG)则可以降低人体的致敏性,从而使患者耐受。值得一提的是,聚乙二醇是个神奇的东西,它与疏水性分子结合后的产物可用作非离子表面活性剂,用于修饰药物蛋白,从而保护药物分子延长其作用半衰期(via Wikipedia)。基于这个原理,PEG接上了干扰素α-2a后就形成了长效干扰素派罗欣了。

其实单纯的II期临床试验的结果,在我读来比较乏味,因为缺乏对照,很难评估药物的疗效(当然这不是II期临床试验主要目的)。肝癌患者高度的异质性,自然病程不仅仅决定于肿瘤进展,很大程度上还受患者的肝功能代偿状况影响,所以取历史对照也很困难。本研究纳入的是不能切除和发生转移的肝癌患者,大部分是HCV感染(73.8%),肝功能Child-Pugh评分为A(81.3%)和BCLC C期(97.5%)的患者,这些患者的中位生存期为11.4月。如果取历史对照,这个结果应该算满意的。这个研究的患者选择与索拉非尼的欧美地区研究比较类似,甚至于肝功能和BCLC分期更差,但是中位生存期在数值还要长一些(索拉非尼和对照组的中位生存时间分别为10.7和7.9个月)。其实在他们04年报道的I/II期临床试验结果(J Clin Oncol 2004;22(10):1815-22)更让人振奋。19名不能切除的不能切除的肝癌患者参与了那个试验,根据RECIST标准,2名完全缓解,7名部分缓解,7名肿瘤稳定。

试验结果基于无对照、不足80名患者的II期临床试验,当然不能盲目乐观,作者也不是那么高调,看他们的讨论,说正在考虑III期临床试验,也不是跟索拉非尼头对头的拼,而是联合用药。到ClinicalTrial.gov看了一下,还没看到这个药物的III期临床试验的注册。

updated, 2010-4-11, 根据老师的指点,增加了AKI治疗的历史回顾。

晚期肝癌患者生存情况的分层

晚期肝癌患者的生存情况也是各异的,对这部分患者期望生存时间也需要进一步细分,Cancer 2008年的这篇文章就对这部分患者进行评分,以更准确的预测他们的3月生存率。

Cancer 2008;113:2742    DOI 10.1002/cncr.23878

前面介绍过早期肝癌患者的危险度分层,这里是要介绍晚期的。晚期肝癌患者,不能接受手术、射频和瘤内酒精注射等局部治疗方式的干预。在我国,晚期患者在过去和现在是肝癌患者的主体,在将来一段时间我也看不到改善的迹象。主要原因我觉得无非两点,老百姓卫生知识缺乏,这跟卫生部门的宣教和患者的知识水平有关系,不少患者只有在出现肝区疼痛时才被发现罹患肝癌,发现自己原来有慢性乙肝;筛查严重缺乏,尽管甲胎蛋白和B超在筛查中的价值早就确立,但是政府或保险公司不出钱筛查,再好的筛查手段也起不了作用。但归根结底,主因还是政府的不作为。扯远了。

分层的必要性:因为不能接受局部治疗,这些患者成为全身治疗(目前主要是分子靶向治疗)的候选人群,也是临床试验研究的主要目标人群。临床试验有个治疗组和对照组间的平衡问题,如果可以减少组间的差异,做到有效的平衡,可以有效减少入组患者的数目,节约临床试验成本,加快药物的开发,总之是有万利而无一害。另外,家属常常问的一个问题是,像他们亲人这样的情况,不能开刀还能活多久,以科学和概率论的名义含糊其辞。其实我们没有考虑得这么细。

什么样的患者可以定义为晚期患者,这个概念一直存在争议。TNM分期只考虑到了肿瘤的大小和转移,指导价值有限,目前主流的BCLC分期方式考虑到了患者的肝功能状态和患者的全身状况,有很多优势,是目前AASLD推荐的在临床试验中对患者进行分层的方式。在SHARP试验中,BCLC晚期(Stage C)的患者中位生存时间为9.2 7.9个月,但这个“晚期”还不够细致,组内患者间还有一些差异,不够均质,需要进一步细分。亚太地区索拉非尼的III期临床试验要粗糙一些,一股脑的囊括了“不能手术切除的患者”。港大玛丽医院的同仁,在这篇文章要做的就是这个事情。

如何分层:他们通过多因素Cox风险模型筛选出了11个可不同程度影响患者生存的临床指标,并根据权重,给每个指标赋予了不同分值,从而制定出来了一个评分系统,他们称之为ALCPS(晚期肝癌预后系统)。虽然11个指标看起来有些多,但是却可以更好的细化患者,毕竟“Less is more”只有在少数情况下才适用。这些因素包括(括号里是分数):腹水(2)腹痛(2)体重下降(2)Child-Pugh评分(A:5,B:2)碱性磷酸酶水平(3)总胆红素(>50:3,>33,1)甲胎蛋白(>400:4)血尿素(>8.9:2)门脉癌栓(3)肿瘤大小(弥漫性:4,>5cm:3)肺转移(3)。作者对Child-Pugh的评分的表述可能有误,正确的表述应该是A:0,B:2,C:5。跟Child-Pugh类似,通过分数的累加,将患者分为好(总分0-8分)、中(9-15分)、差(16-39分)3个危险组。在3个危险组的患者还可以细分出一些亚组,而这些亚组根据分数从低到高,3月生存率渐渐下降:从0-2分的81%降至≥23分患者的小于10%。这个详细的分期,可以比传统的Okuda、CLIP分期更好的预测3月生存率,尽管Okuda和CLIP分期已经考虑到了患者肝功能状况,但做的无疑没有这个ALCPS更细。

不足:但这个系统的缺陷是显而易见的,就是没有分得太细,使用起来不便——但能计算的事情都是小事情,奇技淫巧而已,为了临床试验节约成本才是大事。此外,有两点我没想明白,既然Child-Pugh评分已经考虑到了胆红素、腹水的状况,为什么在这个系统里又重复计算了呢?此外,为什么不把这个分期系统跟目前势头正劲的BCLC分期做比较呢?尽管可能不太公平,因为毕竟BCLC分期没有这么细。