早期肝癌:射频消融与手术切除疗效相似

J Hepatol. 2012 May 22; DOI:  10.1016/j.jhep.2012.05.007

这是又一个来自国内、比较射频消融和手术治疗疗效的差别的随机对照研究。为什么是“又”?前面曾经介绍过华西医院曾勇、严律南课题组的结果,他们发现,对于符合米兰标准的早期肝癌患者,手术切除的疗效优于射频治疗。而更早前,中山肿瘤医院陈敏山课题组则报道,对于直径5 cm以下的小肝癌,手术切除和射频治疗疗效相似,但射频治疗的副作用更小。

现在又来了一个来自国内的随机对照试验讨论这个问题。本文介绍的研究来自于西南医院,主持者是马宽生教授。他们的研究对象同样是小肝癌患者,标准是肿瘤直径4 cm以下且肿瘤个数不超过两个。尽管显得新意不足,但仍然是一个值得研究的重要问题。

研究募集了168名早期肝癌患者,患者随机接受肝切除手术或射频治疗,研究终点是总体生存时间和无复发生存时间。随访三年后,肝切除组和射频治疗组患者的3年生存率分别为74.8%和67.2%,3年无复发生存率分别为61.1%和49.6%。看起来手术切除有些优势,但却没有统计学差异(P值分别为0.342和0.122)。于是,作者得到了这样的结论:射频治疗的疗效与肝切除疗效相似。这个结论的获得多少有些匆忙,因为两组患者的生存率尽管没有统计学差异,但在数值上和生存曲线上看(下图),肝切除具有一些优势。

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但进一步分析发现,射频治疗组平均手术时间更短、手术失血量少、不需要输血、术后不需要全肠外营养支持和住院天数也更短等优势。有两点我难以理解,肝切除的患者接受全肠外营养支持作为常规(平均2天),而且住院时间达14.8天。

总而言之,射频治疗的并发症更小,而患者生存情况与手术组相差不多。这就意味着,对于一般条件略差的小肝癌患者(例如出血风险高),选择射频治疗可能更加合适——但可惜作者没有做进一步的亚组分析。

 

Feng K et al: A Randomized Controlled Trial of Radiofrequency Ablation and Surgical Resection in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.05.007.

Vandetanib,又一个折戟肝癌的靶向药物

J Hepatol 2012; DOI: 10.1016/j.jhep.2011.12.013

Vandetanib(商品名:Caprelsa)阿斯利康开发的一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点主要包括VEGF受体和EGF受体,在某些类型的甲状腺癌,还可以抑制RET酪氨酸激酶活性。Vandetanib在2011年被批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌(via Wikipedia)。

还是那句老话,因为主要靶向VEGF受体的索拉非尼(sorafenib)在晚期肝癌的治疗上取得了重大成功,而vandetanib与sorafenib作用机制相似。在这个市场的诱惑下,制药公司当然跃跃欲试。但尝试的结果并不尽如人意,前面也提到过,苏尼替尼(sunitinib)尽管走到了III期临床试验,最终因疗效有限提前终止了试验

本文介绍的是vandetanib的II期临床试验,尽管试验结果让人失望,但这个研究本身是一个高质量的多中心、双盲随机对照试验。研究的领导者是国立台湾大学的Ann-Lii Cheng,此人也是sorafenib亚太地区III期临床试验(Oriental研究,发表于Lancet Oncol 2009)的领导者。研究一共纳入了67名不适合手术治疗的肝癌患者,随机接受高剂量vandetanib(300 mg/d)、低剂量vandetanib(100 mg/d)或安慰剂治疗。试验的主要终点是肿瘤稳定率(完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过4个月),次要终点是无进展生存率、总体生存率和药物安全性。在研究过程中,肿瘤进展的患者可以转换至开放标签的高剂量vandetanib治疗。

结果已经在标题里面显示了,稍微详细一点就是:3组患者的肿瘤稳定率没有差别,高剂量、低剂量vandetanib组和对照组的稳定率分别为5.3%、16.0%和8.7%,动态增强MRI也没有发现vandetanib治疗引起的血管变化。此外,与其他靶向VEGFR的药物一样,vandetanib可以明显增加外周血VEGF浓度并降低VEGF受体浓度。在无进展生存率和总体生存率方面,似乎有一些改善,如下图所示,但没有统计学意义。药物安全性方面则没有什么可说的。

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相似作用机制的药物在晚期肝癌的尝试还是会继续,但前景并不乐观的样子。

 

Full citation: Hsu C et al: Vandetanib in patients with inoperable hepatocellular carcinoma: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2011.12.013.

索拉非尼可提高晚期肝癌的化疗疗效

JAMA 2010:2154; DOI: 10.1001/jama.2010.1672

看到PubMed发给我的订阅邮件,发现肝癌的临床试验又(为什么是“又”)发表在JAMA杂志上,心头一喜。再扫了一下标题,更加惊喜。但定睛一看,原来看错了,我本以为标题是“化疗可提高晚期肝癌的索拉非尼治疗疗效”,而这个文章的标题是主宾倒置的,只是索拉非尼(sorafenib,多吉美)提高化疗的疗效而已。在这里,化疗特指阿霉素(doxorubicin,多西环素)。既然这样,就简单的介绍一下这个临床试验的结果。

这是一个来自欧美的多中心的双盲随机对照试验,主要研究者不陌生,是来自MSKCC的Abou-Alfa GK,此人在曾在2006年率先报道的索拉非尼在晚期肝癌的II期临床试验(Abou-Alfa, et al. J Clin Oncol 2006)。本研究同样是II期临床试验,但设置了双盲和随机对照,主要目的在于对比联合索拉非尼(400 mg,po,bid)和阿霉素(60 mg/m2,iv,21d的疗程)的疗效与阿霉素单用的临床疗效。主要研究对象是一般状况尚可、肝功能代偿期的晚期肝癌患者。研究在募集了96名患者时,因为中期分析,结果让人振奋,于是就终止了该试验(否则对对照组的患者不公平)。结果是如何的让人振奋,那就是联合治疗组在各个终点上均显著优于阿霉素单用组。联合组和单用组中位肿瘤进展时间(TTP)分别为6.4月和2.8月,中位生存期分别为13.7月和6.5月,无进展生存时间分别为6.0月和2.7月。此外,两组的治疗副作用却相似的。

尽管结果让人振奋,但是在索拉非尼已经成为了晚期肝癌标准治疗的如今,重要性却显得一般。但我们对临床试验不能苛求太多,因为研究设计阶段,就是2005年以前,那个时候索拉非尼单用的II期临床试验结果还没有出来;虽然过硬的临床证据支持阿霉素在晚期肝癌的应用,但也算是一个将就的治疗方法。回到开始,我更愿意看到的结果是,在索拉非尼这个标准治疗的基础上,增加化疗是否能够进一步提高疗效,如果能将对照组设置为索拉非尼单用而不是阿霉素单用,那就这个结果就重要的多。如果以历史对照来比较,SHARP研究Llovet, et al. NEJM 2008中,相似临床特征的欧美晚期肝癌患者,索拉非尼单用的患者的中位TTP和生存期是5.5月和10.7月,而本研究中联合索拉非尼和阿霉素,患者的中位TTP和生存期提高至6.4月和13.7月,这点很让人振奋。但没有严格的随机对照试验结果出来之前,说联用优于索拉非尼单用,为时过早。当然,这个III期临床试验正在进行

updated, 2011-3-3:JAMA上后来看出了一篇读者来信,对这个研究有些许指责,主要是:

  1. 即使在研究开始的时代,阿霉素都不是一个被广泛认可的治疗,故而作为对照组用药不合适;
  2. 对照组(阿霉素单用)预后不良的临床指标比例更多,包括AFP升高,肝外转移等。

小肝癌的治疗:手术优于射频?

Ann Surg 2010:903; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181efc656

预期这个临床试验会很大程度上影响肝癌的治疗,也将会引起更多的争议。因为此前有一个相似的临床试验,同样发表于Annals of Surgery这个外科学领域影响力最大的杂志,同样是国内单中心的临床试验,但结果却不同。在那篇报道(Chen MS, et al. Ann Surg 2006)中,中山大学肿瘤医院陈敏山等发现,对于肿瘤直径小于5 cm的肝癌患者,以射频消融(RFA)为初始的治疗的临床疗效与手术治疗相似,而且副作用更小。

回到这篇刚刚出炉的研究,来自于成都华西医院曾勇、严律南等报道,结果却不同。纳入本研究的肝癌患者的肿瘤方面符合肝癌肝移植的米兰标准(单个肿瘤小于5 cm或者肿瘤总数小于3个,但直径小于3 cm;转移方面:没有肝外转移和静脉侵犯),此外肝功能和凝血功能较好,可以耐受手术或者射频治疗。作者从2003年3月至2005年1月募集到了230名肝癌患者,随机分组后接受肝切除或者射频消融治疗。术后随访,肝切除组患者的总体生存、无复发生存均显著优于射频消融组。至于各个节点上的总体或者无复发生存率,请参考如下的这两张图。杂志上的原图不堪目睹,我画蛇添足简单的编辑了一下,心安理得的加上了水印:)2010-11-28 18 50 21_AS_RFA vs Resection

入组的患者相似,来自于不同的中心,却得出了迥异的结论。看本文参考文献,本研究没有引用Ann Surg 2006一文。可以预计,这个结果注定会成为争论的焦点。此外,本研究的所有参与者均来自于华西医院的肝胆胰外科,得出了这样一个倾向于外科手术的结果,虽然原文中描述了很好的随机化过程,但多少给人一些有些遗憾。

更新(2011-1-4):同期的编者按给了本研究较高的评价。见:Ann Surg 2010:913(DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182034862