肝癌会议两三事

记录第12届参加肝癌会议的一些事情,主要是大会论文集错误比较多,拜耳公司发放了一些有用的资料,辉瑞公司高调赞助了这个会议,对他们的苏尼替尼在肝癌的III期临床试验信心很足的样子。

在上一个日志里说过,对这个会议本身没有什么好说的,不过还是要回顾一下其中两三事。

首先是大会论文集的错误比较多,主要在排版上。我不知道是不是习惯上,很少有人翻会议论文集,于是主办方就可以把这个东西弄得挺糙。纸质和印刷没有问题,就是排版上一些错误。大体翻了一下,有如下发现:第一页大会日程里顾健人院士的“健”字弄错了,在摘要目录里,又写对了;目录里一个作者的名字紧接在标题后,跟其他作者分开了;有一篇摘要重复了一遍,翻到正文,在正文里这个摘要居然连续印了两遍;另外还有个摘要正文被重复了一遍,除了标题不同,作者和摘要内容完全相同。挑刺到此结束。

拜耳公司(Bayer)做了几件像样的事情
1把“肝癌临床试验设计指南” (JNCI 2008;100:698, DOI: 10.1093/jnci/djn134)和发表在Oncogene上的一篇肝癌诊疗进展(Oncogene 2006;25:3848, DOI: 10.1038/sj.onc.1209548)翻译成中文,在会场分发。两个综述都是出自BCLC组织,第一作者分别是Llovet(前面一篇日志曾经描述过他)和Bruix,虽然我对JNCI 08一文提出的以recurrence-free probability替代disease-free survival的说法有颇多微词,但是这一篇指南性的综述还是值得一读的。为什么要使用BCLC分期来帮助临床试验的患者分层,为什么终点要选用患者的生存时间等重要问题,说的有理有据。Oncogene 06一文,我没有读过,不过我觉得现在已经不值得再读了,已经是3年以前的综述了。而且学校没有买Oncogene的权限。
2做了一个《肝脏肿瘤临床手册》,很实用,内容包括肝脏解剖、肝癌自然病程、筛查手段、分期方法、AASLD治疗选择树、Child-Pugh分级、ECOG评分和其他组织的治疗选择树等等。当然少不了介绍一番索拉非尼的研究结果及适应证等等,不过我觉得,这些是可以接受的。
3在展台上发放09年新弄出来的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》,在网上找到的几个版本都不全,拿了一份,大体的看了看,应该是完整版本的。尽管在循证医学的证据可靠性分级里,专家意见的可靠性几乎最低,但是这个专家共识,其实来自AASLD、NCCN等指南的综合,还是可信的。但是可悲的是,这些指南产生的源头,大多来自欧美、日本、台湾等地人群的随机对照试验结果。

另一件事是,辉瑞公司(Pfizer)对他们的苏尼替尼(索坦,sunitinib)信心十足。苏尼替尼跟索拉非尼一样,是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂,两者靶点覆盖很相似。苏尼替尼已经抢占了肾细胞癌的一线治疗,索拉非尼有些忿忿。不过在肝癌上,索拉非尼已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,苏尼替尼的III期临床试验不得不以它作为对照组(而不是安慰剂),做头对头的临床试验。因为机制相似,胜出的希望就很低;差别只是些微的,在统计学上把这个微小的差别显露来,就需要很大的病例量。因而,这个在晚期肝癌上III期临床试验规模空前,计划募集1200个患者。我对这个试验结果不抱太大希望,不过辉瑞倒是很高调,他们作为主要赞助商赞助了这个肝癌专业的会议,要知道他们到目前为止,在肝癌患者身上可能一个子儿都还没赚到。他们还组织开了一个苏尼替尼的卫星会议,主讲陈敏山教授要“分享一些苏尼替尼的临床研究数据”,我很感兴趣。不过比较失望,除了回顾了一下JCOLancet Oncol上今年发表的两个II期临床研究结果外,提供了微乎其微的额外信息:中国区在这个III期临床试验中已经募集了204名患者,他们中心(中山大学肿瘤医院)募集了12个病例,然后就是其中接受苏尼替尼治疗的4名患者的病例分析。

update 2009-10-12, 丁香园提供“原发性肝癌规范化诊治专家共识(2009)”的全文下载,见这个页面

昨晚躺在床上在palm上写的提纲其实还有些别的内容,不过本文篇幅已经够长了,还有的内容也是抱怨和批评,多说无益。

最后要感谢一下志愿者,在大会结束开始前一天,有个小伙在沈阳桃仙机场接待我们,带我们去乘坐去会场的大巴;在大会结束后一天,他又出现在我们住的宾馆,组织我们去乘坐返回机场的大巴。

肝外转移的肝癌患者对索拉非尼治疗反应有限

Cancer 2009;115:428      DOI: 10.1002/cncr.24029

一篇优秀的II期临床试验可以给我们提供很多信息,这一个应该算是。在sorafenib的III期临床试验的结果已经分别发在NEJM(欧美患者为主)和Lancet Oncol(亚太地区患者)之后,再发表这个药物的II期临床实验结果就显得不那么重要了。但这个约定俗成的经验不适用于这篇Cancer,尽管这个ACS的会刊的IF看起来并不太重要。

Sorafenib的III期临床实验的结果,在其中有肝外转移(主要是肺转移)的亚组的结果一直让我耿耿于怀,无论在NEJM上的那个还是在Lancet Oncol上的那篇,药物在这个亚组上都没有显示出降低的死亡危险度。尽管有下降的趋势,HR分别为0.85和0.82,但是置信区间非常的大。两个亚组的患者总数并不少,分别为309和155,但是均为出现统计学差异,为此,我曾经用土办法做过简单的meta分析,但是遗憾的是,一样没有阳性结果。现在这篇Cancer告诉我,这部分患者的确收益较少,而评价的终点是CR+PR+SD。

回到抗血管生成治疗本身上来。除了在肾细胞癌和肝细胞癌上,在小细胞肺癌、结肠癌等,抗血管生成治疗均是以与化疗药物联用的形式出现的,这就意味了,单用可能尝试过,但是没有临床可接受的意义。因此,我的感觉是,肝癌一旦发生了肝外转移,我们不应当把它看做是一个肝癌来治。如果转移到肺,还是把它看成是一个具有肝癌特征的肺癌也许会有益。

又一个苏尼替尼的II期临床试验

Lancet Oncol, online July 7, 2009   DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70171-8

继上次Zhu AX等人在JCO上发表的苏尼替尼(Sutent,sunitinib)在不能切除的肝癌上的II期临床试验以来,这是又一个。这次是法国和亚洲的7个中心倒腾出来的,值得注意的是,亚洲的中心仅仅是台湾和韩国,没有咱们天朝。当然这个不是主要差别,差别在于JCO的那个使用的是37.5mg/d的剂量,这次的剂量时50mg,大了1/3。结果也是大不同,简言之就是副作用太大,提前结束,受试患者为37名,其中有3名患者的死亡被认为是治疗引起的。与此同时,疗效也一般,以RECIST作为评价标准,只有1名患者有部分反应(PR)。

本研究也测定了一些与sunitinib药理相关的血浆细胞因子。治疗一个周期后sVEGFA上升至用药前的3倍以上,sVEGFR2和sVEGFR3、sKIT都不同程度的下降。有趣的发现在于VEGFC——一个与淋巴管生成相关的生长因子:这个东西的基础水平与肿瘤进展相关,稳定的患者平均VEGFC水平显著高于肿瘤有进展的患者;而且VEGFC水平较高的患者,TTP和总体生存均优于VEGFC水平较低的患者。我又在费解了:血浆VEGFC的浓度跟苏尼替尼的治疗反应/患者预后有啥关系?

综合而言,50mg的剂量显然太大,JCO的II期就没这么多副作用(公平点讲,因为是单臂的临床试验,这些所谓的“副作用”可能是晚期肝癌患者的本来表现,而与治疗无关,没有对照组,故无从判断),现在跟索拉非尼(sorafenib)头对头的一个临床试验使用的剂量是37.5mg,跟JCO的剂量一样,但疗程是连续治疗,无洗脱期(这两个II期试验均为治疗4周,休息2周)。小小的期待一下这个头对头的III期临床试验的结果。这个III期的规模空前,有兴趣的可以去Clinicaltrials网站上去看看(NCT00699374)。

09年第1期Lancet Oncology上肝癌的临床报道

2009年第一期Lancet Oncology上一口气发了两篇HCC的临床文章,且都分别配发了编者按。

一篇是sorafenib在亚太地区晚期HCC患者的随机对照试验结果(DOI:10.1016/S1470-2045(08)70285-7,Oriental研究),设计跟SHARP试验类似,sorafenib对患者生存时间的延长率也相似。不同的是亚太地区患者肝功能稍差,对照组中位生存时间只有4.5个月,治疗组也只有6.7个月,你还千万别说这两个多月也没啥,但相对而言,风险比也小于0.7。细分不同亚组的治疗效果。与我关注的一样,肝外转移的亚组生存延长不显著,这与SHARP的结果也相似。想把这两个研究的在这个亚组的结果合在一起,但是因为两文都没有给出明确的event数目,忙活了一白天学习用一个叫做Review Manger的软件做meta分析都没有结果,向高手请教,也许最后还要依赖于stata这个诡异的软件。虽然说,本试验基于亚太地区的以HBV感染为主要病因的HCC人群,遗憾的是,在HBV的亚组,生存改善并不显著。拜耳公司就偷着乐吧,当年在中国患者参与的临床试验的结果还八字没一撇的时候这个神药就被离奇的批了,现在这个新试验的结果也没怎么乐观。但是sorafenib无疑出尽了风头,成为了晚期患者的标准治疗,占足了先机。

另一篇是一个老话题了,就是肝癌肝移植的milan标准是不是该expand或者说被beyond的问题(DOI:10.1016/S1470-2045(08)70284-5)),没有意外的是,基于作者多中心的回顾性分析的结果,milan标准可以适度扩展。值得一提的是,本文的责任作者来自意大利,而第二作者是Llovet,怪不得上次这伙计的讲座也提了一下这个问题。新结果还是回避不了老问题,病人入选的标准放宽了,但到哪儿去找这些额外的供肝呢?

这篇短文在palm上完成。