Fitbit Versa 初体验(兼与 Pebble 对比)

目前我正用着 Pebble Time Steel,这货非常符合我的使用习惯,但 Pebble 公司被 Fitbit收购之后,软件的开发就基本上停滞了,官方也声称6月份会停止服务器端的维护,目前 bug 渐渐多了起来,而且不可能有解,所以就计划着换一块智能手表。本来首选是 Android Wear(现在叫做 Wear OS),但 Wear 的阵营半死不活,已经很少看到像样的新设备了,那就干脆考虑 Fitbit 吧。这里要感谢 @yachtmaker 的高效代购,要不然我估计要等一个月左右才能买到这个表。

左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa
左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa

Fitbit Versa 本质上是一个运动智能手表,但是 Versa 弱化了运动功能,改善了外观和重量,朝智能手表的方向更加靠近。因为我也并非办公室人士,工作日的大部分时间都在手术室里,手表没有佩戴在手上,所以提醒运动的功能可有可无。

硬件方面,Versa 的确非常轻,看了一下 Pebble Time Steel 116g,而 Versa 只有 38g,厚度相似,但Versa看起来要薄很多,戴起来更加无感了。但根据官方参数,Versa 待机时间 4 天以上,我还没有实测。这应该算是值得鼓励,毕竟它 24 小时监测着心率。Versa 的屏幕的确还算可以,很多评测上都给予了好评,据说跟 Apple Watch 的屏幕素质相似,与 Pebble 相比,有了触控的支持,操作起来的确方便了不少。但带来的缺憾就是,不能像 Pebble 那样保持屏幕常亮,抬起手腕等零点几秒钟的时间才能显示时间,还是有些不习惯。震动感非常不错,比 Pebble 粗暴而廉价的震动要舒服得多。相比较 Pebble 而言,运动功能自然更加丰富和强大了,计步、睡眠记录和心率监测都具备了,而且我详细以 Fitbit 的技术积累,误差应该会比较小。但是没有集成GPS模块,在运动时需要借助手机的GPS来做精确的定位,这对我影响不大,我的 Endomodo 账户应该停止更新超过半年了。

软件方面,原生支持中文,要方便不少,早期的 Pebble 因为不支持中文,给中文用户增加了很多麻烦。在通知的处理方式上,差 Pebble 很多。Pebble 的勿扰模式是独立于手机存在的,而且可以在手表上一键打开,也可以根据每天固定的时间点打开和关闭勿扰模式,应该说非常安逸。我手机全天开着勿扰模式,除了通讯录联系人的电话,其他电话和通知一律静音,而所有通知都会推送到手表上去,不重要的消息或者骚扰电话,直接在手表上扫一眼就够了,不需要再打开手机。但现在看起来,这种习惯得改变,毕竟 Pebble 已经不可能复活了。Versa 的勿扰模式是跟随手机的勿扰模式,而不能单独打开或关闭。但 Versa 同样可以设置让哪些 APP 在手表上通知,这点还是要好评。与Android Wear 相比,没有影院模式,也就是说,在看电影时如果把手机改成勿扰模式就行了。更换表盘不太方便,Pebble 在手表上就可以换表盘了,但 Versa 必须在手机上换,而且每次换表盘都必须重新下载安装,需要几分钟的等待时间,以前用过的表盘的参数设置也会丢失,需要重新设置。另外,Versa 的时间显示似乎只支持 AM、PM 的显示方式,而我更习惯于 24 小时的显示方式,目前没有找到调整的选项。

手表本身支持连接蓝牙耳机播放音乐,内置了4 GB的存储空间,可以用于储存 mp3 文件。在线听歌的年代,这个功能实在是毫无必要。另外,Versa 不能控制手机的音乐播放,失去了这个特性让我很伤心。我习惯于手机连接蓝牙耳机听音乐,Pebble 上可以控制手机暂停、上一首、下一首及调整音量(这些功能在蓝牙耳机上也可以完成,只是不够直观),Pebble 上还可以看歌曲信息,这个功能还是很常用的,失去了这个特性,有些遗憾。

还是试着去适应这个新设备吧。

乙肝相关肝癌的手术患者:即使病毒载量很低,抗病毒治疗依然有益

Ann Surg 2018 Mar 8; DOI: 10.1097/SLA.0000000000002727

这是来自于国内东方肝胆外科医院的RCT的研究结果,研究主持者是周伟平教授。其实他们之前发表过类似的研究结果(Ann Surg 2015),另外,他们医院的另一个课题组也有相似的发现(J Clin Oncol 2013),本站此前都做过介绍。其实在后一项研究的亚组分析中,已经发现了类似的结果,我也曾经做过这样的介绍:

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

本日志介绍的研究算是对这个亚组分析的结果做前瞻性的验证。然而,他们却并没有引用这项研究结果。

研究者一共募集了200例低病毒载量的乙肝相关肝癌患者,按照1:1的比例随机接受替比夫定口服或空白对照。低病毒载量的标准是:血清HBV-DNA<2000 IU/mL,也就是说HBV-DNA阴性的病人也入组了该研究。对肿瘤的要求是,BCLC 0-A期,简单地说就是肿瘤单发期且无肝外转移或肉眼癌栓。中位随访5年之后,研究者发现,替比夫定可以减少复发(HR=0.601,P=0.010),5年无复发生存率从32.3%提高至52.0%),且延长患者的生存(HR=0.509,P=0.002),5年生存率从43.7%提高至64.1%。从下图的无复发生存曲线可以看出来,替比夫定主要减少晚期复发(术后2年及以上)并不减少早期复发(术后2年以内)。

 

RFS: telbivudine  vs control
RFS: telbivudine vs control

 

OS: telbivudine  vs control
OS: telbivudine vs control

从字面上,这项研究存在一些可斟酌的点。作者对无法生存期(RFS)的定义不太主流,RFS一般包括复发和死亡两个终点,但作者的定义中只有复发一个终点。这项研究在2008至2010年间完成患者入组,在2015年3月完成随访,但在2015年5月才注册在中国临床试验注册中心,算是事后注册。此外,研究使用的药物是替比夫定,标题写成笼统的抗病毒治疗不太妥当。

 

Full citation: Huang G, et al: Antiviral Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low HBV-DNA Levels: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2018

仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

时代变了。在最近十年,索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗,但随着这个研究的发表,索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

不知道为什么仑伐替尼(lenvatinib)的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”,而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”,这让我有些费解。不会是名字被抢注了?仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点与索拉非尼相似,也是VEGF受体,此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究(REFLECT研究)的结果在去年5月的ASCO会议上公布了,但是完整的结果到现在才发表出来,等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet上的肝细胞癌的seminar,提到了这篇文章已经被 The Lancet 接受后,我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度,直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究,将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较,非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗,而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错,这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心,但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1:1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分,体重60 kg及以上的患者每日使用12mg;60kg以下,则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量,400mg bid。

主要终点方面,仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期(OS)分别为13.6月和12.3月,HR=0.92,95% CI:0.79-1.06,这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08,达到了非劣效的终点;同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲,仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

OS: lenvatinib vs sorafenib

在OS的亚组分析中,在几个亚组的患者中,在统计学上,仑伐替尼接近优效,也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼(HR的95% CI上限在1.05以内),这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者(仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗?)。在国内的一些学术会议上,卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上,仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是,两组患者客观缓解率(ORR)分别为24.1%和9.2%(研究者评估)。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目,而nivolumab的2期临床试验中,ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究(几乎为零),这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中,这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR,则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化,接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似,但排名有差别,仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻,索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计,成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助,对于服用竞品索拉非尼的患者的管理,我个人觉得很难做到全心全意,甚至会有些松散。在药物暴露时间上,索拉非尼只有3.7月,而索拉非尼的SHARP研究中,虽然入组的患者更为晚期,但暴露时间为5.3月,BRISK-FL(brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验,该实验设置了盲法)研究中则为4.1月,这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向,在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上,仑伐替尼显著优于索拉非尼,但客观的终点事件——OS——上,两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究,但作者在文中解释,说是为了受试者的安全,这个解释非常牵强,例如,在BRISK-FL研究中,研究者就使用了盲法。

整体而言,我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似,可能会比后者有更优的ORR,但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

 

Full citation:  Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018

术后介入治疗可减少肝癌肝切除患者术后肿瘤复发

Clin Cancer Res. 2018 Feb 2, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2899

终于有机会介绍一项来自于我们所(复旦大学肝癌研究所)的随机对照研究(RCT)的结果了。虽然早就读到了这篇文章的手稿,但不得不等到在线发表时才可以更新这篇日志。

整体而言,肝癌术后的5年复发率超过2/3,也就是说多数患者最终会经受肿瘤复发。然而,无奈的是,却没有一种被广泛认可的抗肝癌复发手段。虽然我们所的单中心研究结果显示,干扰素注射可以推迟肿瘤复发,延长患者生存,但证据等级还没有能达到国际社会的广泛认可。

在临床实践中,对于复发高危的患者,外科医生会让患者在术后做一次“预防性介入(TACE)”治疗,以期减少肝癌复发。但“预防性介入”是否真的有效并没有把握。此外,“预防性介入”的提法并不准确,因为从TACE的治疗性质上看,栓塞+化疗,不太可能存在“预防”作用,只可能对已经存在的病灶具有治疗作用,故而称为“辅助性介入”更为准确。

我们所的两项回顾性研究显示,对中高危复发风险的患者而言,术后介入治疗有正面的治疗作用。这项随机对照研究也是在这样的患者中开展,以前瞻性地验证这一观点。这是一项单中心、随机、开放标签的RCT,研究的主持者是周俭教授,入组的就是中高危复发风险的患者。中危的定义为:单发肿瘤、直径大于5cm、且无微血管癌栓;高危的定义为:(1)单发肿瘤不论直径大小,但有微血管癌栓,或(2)肿瘤数目2-3枚。一共有280名患者按照1:1的比例入组了本研究,治疗组的患者在术后一月左右接受辅助介入治疗一次,对照组则仅接受常规随访。

研究的主要终点方面,中位随访44.1月后,辅助介入可以显著减少术后肿瘤复发,两组的中位无复发生存期分别为49.5月和23.8月(HR=0.68,P=0.01)。结果的解释方面,作者的阐述是:中高危的肝癌患者在手术切除时在残余肝内可能会存在常规影像学方法(彩超、增强CT/MRI)发现不了的微转移灶;而辅助介入治疗过程中的DSA检查可以帮助发现微转移灶——算是亚临床复发,但不会被记录成真的复发——并做栓塞和化疗处理,从而减少这些病灶进一步生长成临床可见的转移灶。事实上,作者也观察到,治疗组患者接受DSA过程中发现了14例可疑的肝内肿瘤染色,行一次介入治疗之后,其中10例在随访期内肿瘤未再生长出来,而另外有4例进展成临床复发。

RFS: TACE vs Control

次要终点方面,辅助介入显著延长患者生存,两组患者的中位生存期均未达到,3-年生存率分别为85.2%和77.4%(HR=0.59,P=0.04)。3-年生存率增加了7.8%,一次治疗可以达到这个幅度的改善,应该算是非常不错的结果。安全性是另一个研究终点,研究发现辅助介入治疗的耐受性较好,没有出现3-4级的严重副作用。

OS: TACE vs Control

基于这项研究,外科医生更有信心推荐中高危复发风险的患者接受辅助介入治疗了。当然,作为一项单中心研究,证据的等级还差了点,期待多中心的RCT予以进一步验证。

 

Full citation: Zhou J, et al: Adjuvant transarterial chemoembolization for HBV-related hepatocellular carcinoma after resection: a randomized controlled study. Clin Cancer Res:clincanres.2899.2017, 2018

卡博替尼也有望成为晚期肝癌的二线治疗

在晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究获得成功,创造了历史,其肝癌适应证在国内上市应该不远了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括RET、MET、AXL和VEGFR2等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。

这项叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,入组的是接受过索拉非尼或其他全身治疗但肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照。研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授。

在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049);次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,治疗组和对照组分别为4%和0.4%(P=0.0086)。最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。

在2018年的GICS(Gastrointestinal Cancers Symposium)会议上,卡博替尼的结果第一次被发布出来,期待完整的结果早日在杂志上发表出来,别跟乐伐替尼似的,虽然据说被Lancet杂志接受了,但是到现在还没有影子。值得一提的是,这次GICS 2018会议上公布了好几项肝癌的重要研究。

 

via GICS | Medscape

肝癌领域最重要的 21 项临床研究汇总(保持更新)

抽时间将肝癌领域的临床研究做了梳理,总结出了其中最重要的 21 项临床研究。虽然其中大多数是阴性结果,但这些失败的研究跟成功的少数研究一起,塑造了目前肝癌治疗的现状。此外,这些研究中的绝大多数本站都曾经涉及过,如果本站讨论过,链接则直接为站内链接,否则为站外链接。

No. Name Year Treatment Ref
1 SHARP 2008 sorafenib vs placebo Llovet et al., 2008
2 Oriental 2009 sorafenib vs placebo Cheng et al., 2009
3 BRISK-PS 2013 2nd line, brivanib vs placebo Llovet et al., 2013
4 BRISK-FL 2013 brivanib vs sorafenib Johnson et al., 2013
5 2013 sunitinib vs sorafenib Cheng et al., 2013
6 GIDEON 2014 sorafenib, real-world Lencioni et al., 2014
7 EVOLVE-1 2014 2nd line, everolimus vs placebo Zhu et al., 2014
8 STORM 2015 adjuvant settings: sorafenib vs placebo Bruix et al., 2015
9 SEARCH 2015 sorafenib + erlotinib vs sorafenib Zhu et al., 2015b
10 2015 linifanib vs sorafenib Cainap et al., 2015
11 REACH 2015 ramucirumab vs placebo Zhu et al., 2015a
12 BRIDGE 2015 real-world Park et al., 2015
13 RESORCE 2016 2nd line, regorafenib vs placebo Bruix et al., 2016
14 CALGB 80802 (Alliance) 2016 sorafenib + doxorubicin vs  sorafenib Link
15 CheckMate 040 2017 nivolumab (Opdivo) El-Khoueiry et al., 2017
16 SARAH 2017 SIRT w/Y90 vs sorafenib Vilgrain et al., 2017
17 SIRveNIB 2017 SIRT w/Y90 vs sorafenib link
18 CELESTIAL 2017 2nd line, cabozantinib vs control link
19  REFLECT 2018 lenvatinib vs sorafenib Kudo, et al., 2018 

20 METIV-HCC 2017 2nd line, tivantinib vs placebo link
21 CheckMate 459 pending nivolumab vs sorafenib link

2018-04-08 需要更新:

  1. REACH-2 研究获得了阳性结果;
  2. Tivatinib 在2线治疗的阴性结果,完整公布了
  3. SIRveNIB的完整结果发表在JCO上(2018.04.21)