ASCO 2018肝癌摘要选读 #ASCO18

 

雷莫芦单抗可成为晚期肝癌的二线治疗

尽管前阵子看到了礼来公司的新闻稿,报道了雷莫芦单抗(ramucirumab)在晚期肝癌的二线治疗的临床试验取得了成功,但并没有放出详细的数据。这次ASCO年会上,该研究的数据第一次被公布了出来,所以应该算是今年最重要的一个报道。

几年前,雷莫芦单抗在晚期肝癌的3期临床试验(REACH研究)中未能达到主要终点,但在亚组分析中,对于AFP升高的患者,该药显示出一定的治疗作用,我当时曾做过介绍,标题是“失败但有希望”。目前报道的这个后续研究叫做REACH-2研究,算是实现了这个希望。

这项研究的主持者仍然是Andrew X. Zhu教授,没看到有中国大陆的中心参与这项研究。作为2线治疗,入组的是索拉非尼耐药或者不能耐受的患者,但加上了基线血清AFP≥400 ng/mL的限制条件。给药方式是静脉注射,每2周一次,每次8 mg/kg,对照组则给予安慰剂。研究一共入组了292例患者,按照2:1的比例随机接受雷莫芦单抗或安慰剂对照。主要研究终点方面,雷显著延长患者生存时间(8.5月 vs 7.3月,HR=0.710,P=0.0199),此外还显著延长PFS(2.8月 vs 1.6月,P<0.0001),但客观反应率(ORR)并不高(4.6% vs 1.1%,P=0.1156)。雷的主要副作用是高血压和低钠血症。

 

卡博替尼可成为晚期肝癌的二线治疗

这项研究的结果其实在近年1月份的ASCO-GI(GICS)会议上报道过一次,现在又再来一次。这是一项全球多中心、安慰剂对照、双盲设计的3期随机对照研究(CELESTIAL研究),研究的主持者是Abou-Alfa教授,中国大陆也有中心参与。本研究所入组的患者是接受过索拉非尼及其他全身治疗,但至少对其中一种治疗耐药的的患者。研究一共入组了707例患者,按照2:1的比例接受卡博替尼(cabozantinib)治疗(每日60 mg口服)或安慰剂对照。在主要研究终点方面,卡博替尼显著延长患者的生存期(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049)。次要研究终点方面,卡博替尼还延长PFS(5.2月 vs 1.9月,P<0.0001),但客观反应率不高却有统计学差异(4% vs 0.4%,P=0.0086)。卡博替尼的主要副作用跟其他小分子酪氨酸激酶相似,包括手足皮肤反应、高血压、肝酶升高、腹泻等等。再次期待一下完整的研究结果早日发表出来。

这样一来,晚期肝癌的二线治疗有了3个选择,除了已经上市的瑞戈非尼,还多了雷莫芦单抗和卡博替尼两个选择。

 

Pembrolizumab在晚期肝癌二线治疗中的表现中规中矩

这是pembrolizumab(Keytruda)在晚期肝癌的2期临床试验(KEYNOTE-224)数据的更新。在这项单臂的2期临床试验中,所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

还是期待着pembrolizumab在二线治疗的3期随机对照研究(KEYNOTE-240)中的表现。

 

索拉非尼可以延长介入治疗的无进展生存期

尽管前面报道过的SPACE研究中,索拉非尼并不能为介入治疗增效。SPACE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,研究设计非常严格,在TTP和OS等多个终点上,索拉非尼与介入的联用都没有显示出累加效应。但日本人不信邪,开展了这个多中心、开放标签的2期临床试验(TACTICS研究),研究主持者是目前如日中天的kudo教授。

研究一共募集了156例患者,按照1:1的比例随机接受介入和索拉非尼联合治疗或者单纯的介入治疗。联合治疗组中,患者先接受400 mg/d的索拉非尼口服2-3周,再接受介入治疗,随后索拉非尼的剂量升高至标准剂量(800 mg/d)。主要研究终点包括PFS和OS。联合治疗显著延长PFS(25.2月 vs 13.5月,P=0.006);但因为死亡事件较少,目前还无法比较OS的差别。此外,联合治疗组TTP更优(24.1月 vs 13.5月,P=0.004),TTUP(肿瘤进展至无法接受介入治疗的时间)也更优(26.7月 vs 20.6月,P=0.02)。希望随访数据成熟之后,可以看到联合治疗进一步延长患者生存的结果。

 

晚期胆道系统肿瘤:GS方案化疗与GC方案疗效相似

目前吉西他滨+顺铂(GC)是晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案,在这项研究中,评估吉西他滨+替吉奥/S-1(GS)方案是否不劣于GC方案。这是日本学者开展的一项3期临床研究(JCOG1113, FUGA-BT研究),研究设计是非劣效检验。研究一共募集了354名患者,在主要研究终点方面,GS和GC组患者的中位生存期分别为15.1月和13.4月(非劣效检验,P=0.046)。两组的PFS也相似(分别为6.8月和5.8月),肿瘤反应率分别为29.8%和32.4%。两组的不良反应发生率分别为29.9%和35.1%。这项研究表明,可以考虑用替吉奥替代顺铂,作为晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案了。

 

瑞戈非尼在晚期胆道系统肿瘤的2期临床试验

目前晚期胆道系统肿瘤的一线治疗是吉西他滨为主的化疗,但耐药之后的治疗非常有限,这项在美国开展的多中心的研究评估瑞戈非尼作为化疗耐药患者的2线治疗。研究一共入组了39例患者,在32例可评估治疗反映的患者中,6月生存率为50.9%,这达到了本研究的主要研究终点。一年生存率为35%,中位PFS为3.7月,中位OS为9.9月,其中2例(6.2%)的患者出现了部分缓解。希望晚期肝内胆管细胞癌患者多一个治疗选择吧。

博客搬迁到了VPS上了

2009年8月将我的这个博客独立了出来。这近9年的时间里,一直使用的是合租主机,还是相当稳定的。但最近几个月流量都多少不同的超了,但按照我的这点访问量,应该不至于流量超额,很诡异。

这个月初,流量就被早早的消耗光了,看起来是被攻击了,而且到下个月1号才能恢复访问。因为超出的流量实在是太多,主机商不肯破例再次给我重置流量。于是就干脆把这个博客给搬到了一个自购的VPS主机上。没有cPanel的帮助,我没有通过命令行方式部署WordPress的能力,这里多亏了老同学 @Hydjan 的远程协助,花一天的时间就把博客恢复了出来,在此表示感谢。

既然搬到了自己的VPS,维护成本提高了不少。但愿别再次碰到幺蛾子的事情,被毛子的某个IP给关注上,把我的流量又给吃光。

槐耳颗粒可预防肝癌术后复发

Gut, May 2018; doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983

肝癌术后辅助治疗一直是临床研究的痛点,目前被多中心的随机对照研究证实有效的术后辅助治疗只有CIK治疗了(来自韩国人的研究,Gastroenterology 2015)。但可能介于CIK治疗的不良名声,CIK目前在国内已经很少应用了。

本日志介绍的是一项在国内30多个中心开展的开放标签、空白对照的随机对照研究,研究的主持者是陈孝平、张万广和Ping Yin教授。从funder来看,这是一项研究者发起的临床试验。虽然在国内多个学术会议的卫星会上,多次看到这项研究的结果的展示,但完整的结果发表了出来之后,还是有必要做仔细的阅读。

在这项研究中,接受了根治性手术的BCLC A期或B期的肝癌患者,按照2:1的比例随机接受槐耳颗粒口服或者空白对照,干预时间是96周。因为研究者认为,普通的中国人一般都能识别出药物的特殊口味,所以对照组没办法设置安慰剂对照,所以只好设置了空白对照。

2011年至2014年期间,一共有39个中心的1044例患者入组了本项研究。因为治疗组和对照组分别有10例和32例受试者在入组后的第一次随访时即失访,所以最终分别有686和316例受试者的数据纳入了最终的分析。在中位随访73.6周之后,研究的主要终点方面,槐耳颗粒显著延长患者的平均RFS(75.5周 vs 68.5周,HR=0.67,P<0.001)。可能因为治疗组还没有达到中位RFS,所以作者选择了报道平均RFS数值,而非中位RFS数值。此外,从数据看,所有纳入最终分析的受试者都可以获得确切的96周内的复发数据,所以可以比较两组间的96周无复发生存率,在这个终点方面,槐耳也优于对照组(62.4% vs 49.1%,P=0.0001)。并且,在亚组分析中,多数亚组都倾向于槐耳的治疗。次要终点方面,槐耳提高患者的96周生存率(95.2% vs 91.5%,P=0.021),降低了肝脏以外的肿瘤发生率。

此外,与对照组的“副作用”相比,槐耳的副作用并没有更多(25.5% vs 22.8%)。

整体而言,中药的疗效经受住了严格的多中心随机对照研究的检验,这是一件值得庆贺的事情。不多评论。

 

Full citation: Chen Q, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut 2018

靶向MET作为晚期肝癌的二线治疗:失败

Lancet Oncol. 2018 May;19:682; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30146-3

Tivantinib(ARQ 197)是一种选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂,前面介绍过它的2期临床试验的结果。在那项随机对照的2期临床试验中,与安慰剂相比,尽管tivantinib并未显著延长患者的生存期,但在MET高表达的患者中,tivantinib显著延缓肿瘤进展,延长患者生存。正是基于这个潜力十足的2期研究开展了本文介绍的这项3期临床试验。

这项叫做METIV-HCC的研究是一项安慰剂对照、分子标志物指导的3期随机对照试验,所募集的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的晚期肝癌患者,且肿瘤组织中存在MET表达。研究一共募集了340例患者,按照2:1的比例随机接受tivantinib治疗(120 mg po bid)或安慰剂对照。

主要研究终点方面,tivantinib未能延长患者的生存期(8.4月 vs 9.1月,P=0.81),并且,在预设的所有亚组分析中,都未能显示tivantinib的治疗作用。

2018-05-06 20_19_07-Rimassa-2018-Lancet Oncol

次要终点方面,两组之间的无进展生存期(PFS)、肿瘤进展时间(TTP)和疾病控制率均没有统计学差异。

眼睁睁地看着这个潜力十足的药物未能从随机对照的2期研究走向成功的3期研究。尽管这是一项分子标志物指导的随机对照研究,在肝癌领域还算是非常前卫的试验设计,但却未能善终,非常遗憾。结合2期和3期研究的结果,也算是给我上了很好的一课。

小样本量、亚组分析的结果不一定能转化为成功的3期试验的结果,这需要复习一下 NEJM 杂志上The changing face of clinical trials系列的文章,特别是The Primary Outcome Is Positive —Is That Good Enough? 一文。在2期研究中,在MET表达高低是预设的亚组分析,但也未能在3期研究中重复出来,那就更加不用提非预设的亚组分析的结果的可靠性了。

另外,这是不是说明MET这个靶点不值得在肝癌的治疗领域深挖了呢?Lancet Oncol 杂志同期配发的编辑评论写得非常精彩,值得一读,这里就不再搬运他的观点了。简单来说,tivantinib的失败,并不一定是靶向MET的失败,可能只是治疗剂量过低,达不到合适激酶抑制程度所致。

 

Full citation: Rimassa L, et al: Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. Lancet Oncol 19:682-693, 2018

晚期肝癌:肝动脉灌注化疗未能给索拉非尼增效

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr 6; doi: 10.1016/S2468-1253(18)30078-5

迄今为止,没有哪一种治疗可以为索拉非尼治疗增效,本文所介绍的肝动脉灌注化疗(HAI)也不例外。这项叫做SILIUS的研究,是日本研究者开展的一项多中心、开放标签的随机对照研究,在晚期肝癌患者中比较索拉非尼与肝动脉灌注化疗(HAI)联用与索拉非尼单用的疗效。HAI使用的化疗药物是小剂量的顺铂和氟尿嘧啶。

研究一共募集了206例不适合根治性治疗或介入治疗的肝癌患者,按照1:1的比例随机接受联合治疗或索拉非尼单用。在主要终点方面,联用组和单用组之间的中位生存期无统计学差异(11.8月 vs 11.5月,P=0.955)。在所有的亚组分析中,也未能找到HAI的联用价值。

OS: sorafenib+HAI vs sorafenib

但是联合HAI可以进一步抑制肿瘤进展,联用组的至肿瘤进展时间(TTP)显著优于对照组(5.3月 vs 3.5月,P=0.004),无进展生存期(PFS)也临界优于对照组(4.8月 vs 3.5月,P=0.051)。

TTP/PFS: sorafenib+HAI vs sorafenib

联用组的副作用主要是化疗药物相关的,包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和纳差。

迄今为止,还没有任何一种药物跟索拉非尼联用时可以提高索后者的疗效,包括TACE、厄洛替尼、阿霉素,现在又增加了HAI。

 

Kudo M, et al: Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018

Fitbit Versa 初体验(兼与 Pebble 对比)

目前我正用着 Pebble Time Steel,这货非常符合我的使用习惯,但 Pebble 公司被 Fitbit收购之后,软件的开发就基本上停滞了,官方也声称6月份会停止服务器端的维护,目前 bug 渐渐多了起来,而且不可能有解,所以就计划着换一块智能手表。本来首选是 Android Wear(现在叫做 Wear OS),但 Wear 的阵营半死不活,已经很少看到像样的新设备了,那就干脆考虑 Fitbit 吧。这里要感谢 @yachtmaker 的高效代购,要不然我估计要等一个月左右才能买到这个表。

左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa
左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa

Fitbit Versa 本质上是一个运动智能手表,但是 Versa 弱化了运动功能,改善了外观和重量,朝智能手表的方向更加靠近。因为我也并非办公室人士,工作日的大部分时间都在手术室里,手表没有佩戴在手上,所以提醒运动的功能可有可无。

硬件方面,Versa 的确非常轻,看了一下 Pebble Time Steel 116g,而 Versa 只有 38g,厚度相似,但Versa看起来要薄很多,戴起来更加无感了。但根据官方参数,Versa 待机时间 4 天以上,我还没有实测。这应该算是值得鼓励,毕竟它 24 小时监测着心率。Versa 的屏幕的确还算可以,很多评测上都给予了好评,据说跟 Apple Watch 的屏幕素质相似,与 Pebble 相比,有了触控的支持,操作起来的确方便了不少。但带来的缺憾就是,不能像 Pebble 那样保持屏幕常亮,抬起手腕等零点几秒钟的时间才能显示时间,还是有些不习惯。震动感非常不错,比 Pebble 粗暴而廉价的震动要舒服得多。相比较 Pebble 而言,运动功能自然更加丰富和强大了,计步、睡眠记录和心率监测都具备了,而且我详细以 Fitbit 的技术积累,误差应该会比较小。但是没有集成GPS模块,在运动时需要借助手机的GPS来做精确的定位,这对我影响不大,我的 Endomodo 账户应该停止更新超过半年了。

软件方面,原生支持中文,要方便不少,早期的 Pebble 因为不支持中文,给中文用户增加了很多麻烦。在通知的处理方式上,差 Pebble 很多。Pebble 的勿扰模式是独立于手机存在的,而且可以在手表上一键打开,也可以根据每天固定的时间点打开和关闭勿扰模式,应该说非常安逸。我手机全天开着勿扰模式,除了通讯录联系人的电话,其他电话和通知一律静音,而所有通知都会推送到手表上去,不重要的消息或者骚扰电话,直接在手表上扫一眼就够了,不需要再打开手机。但现在看起来,这种习惯得改变,毕竟 Pebble 已经不可能复活了。Versa 的勿扰模式是跟随手机的勿扰模式,而不能单独打开或关闭。但 Versa 同样可以设置让哪些 APP 在手表上通知,这点还是要好评。与Android Wear 相比,没有影院模式,也就是说,在看电影时如果把手机改成勿扰模式就行了。更换表盘不太方便,Pebble 在手表上就可以换表盘了,但 Versa 必须在手机上换,而且每次换表盘都必须重新下载安装,需要几分钟的等待时间,以前用过的表盘的参数设置也会丢失,需要重新设置。另外,Versa 的时间显示似乎只支持 AM、PM 的显示方式,而我更习惯于 24 小时的显示方式,目前没有找到调整的选项。

手表本身支持连接蓝牙耳机播放音乐,内置了4 GB的存储空间,可以用于储存 mp3 文件。在线听歌的年代,这个功能实在是毫无必要。另外,Versa 不能控制手机的音乐播放,失去了这个特性让我很伤心。我习惯于手机连接蓝牙耳机听音乐,Pebble 上可以控制手机暂停、上一首、下一首及调整音量(这些功能在蓝牙耳机上也可以完成,只是不够直观),Pebble 上还可以看歌曲信息,这个功能还是很常用的,失去了这个特性,有些遗憾。

还是试着去适应这个新设备吧。