使用评分预测肝癌患者对再次介入治疗受益

中晚期肝癌的标准治疗是TACE(介入),多数患者常常需要多次介入治疗。在第一次介入术后,学者们试图建立一个评分系统,来预测患者对再次介入治疗的获益。这个评分是在第二次介入之前做出的。
澳大利亚学者在2013年发表了ART(Assessment for Retreatment with TACE)评分,现在法国的学者又弄了一个ABCR(alphafetoprotein, BCLC, Child-Pugh and Response)评分,新发表的ABCR评分当然优于老的ART评分了。
ART评分方式方式:
  • Child-Pugh评分上升(上升1,1.5分;上升2及以上,3分)
  • AST上升(上升不超过25%,0分;上升超过25%,4分)
  • 肿瘤影像学缓解(有反应,0分;无反应1分)

作者认为2.5分以上者,不适合继续接受TACE治疗。

 ABCR的评分方式:
  • 基线时的血清AFP(<200 ng/mL,0分;>=200 ng/mL,1分)
  • 基线时的BCLC分期(A期,0分;B期,2分;C期,3分)
  • Child-Pugh评分上升(无变化或上升1,0分;上升2分及以上,2分)
  • 肿瘤影像学缓解(无缓解,0分;有缓解,-3分)

作者认为4分及以上者,不适合继续接受TACE治疗。

目测(仅仅是目测)ABCR更加靠谱。

Full citations: 

Sieghart W, et al: The ART of decision making: retreatment with transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 57:2261-73, 2013
Adhoute X, et al: Retreatment with TACE: the ABCR SCORE, an aid to the decision-making process. J Hepatol 62:855-62, 2015

Brivanib作为TACE的辅助治疗:失败

Hepatology 2014 Jul 4; DOI: 10.1002/hep.27290

晚期肝癌的药物研究满满的都是负能量。在2009年索拉非尼取得成功之后,再也没有药物能够破开局面,胜过索拉非尼或成为索拉非尼的二线治疗。Brivanib也已经做了充分的尝试,但都以失败告终

本项研究探索brivanib作为TACE辅助治疗的可能,即在TACE治疗的基础上,加用或不加用brinvanib能否可以进一步改善中期肝癌患者(TACE治疗的最佳适应人群)的总体生存情况。这是一个安慰剂对照的随机双盲研究,主持者是日本的Masatoshi Kudo教授,研究主要在东亚开展,多个国内单位参与了这项研究,我们医院介入科也是一个参与单位。本研究计划招募了870例适合TACE治疗的肝癌患者,患者按照1:1的比例随机接受brivanib 800mg/日或安慰剂干预。

brivanib的另外两项研究的结果公布,且为阴性时,本项研究被提前终止。研究结束时一共招募到502名患者。以intention-to-treat方式分析,在主要终点方面,加用brivanib没有改善总体生存(两组患者的中位生存时间分别是26.4月和26.1月,HR=0.90,P=0.528)。次要终点方面,有些亮点:brivanib延长了进展至肝脏以外或血管侵犯的时间(HR=0.64)、延长了肿瘤进展时间(HR=0.61)和降低了TACE的治疗次数(HR=0.72),但没有改善“疾病的综合进展时间(TTDP)”(这是一个综合性的指标,包括出现肝外转移、血管侵犯、肝功能或PS状态损坏、患者死亡)(HR=0.94)。这个TTDP指标应该算是一个挺有意思的创新,个人认为比TTP、客观有效率等指标更能作为总体生存的替代指标。

总体而言,brivanib的治疗还是有些亮点,但总体结果还是失败的。

 

Full citation: Kudo M, et al, Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase 3 trial. Hepatology, 2014. DOI: 10.1002/hep.27290

中期肝癌:手术疗效优于介入

J Hepatol 2014; DOI: 10.1016/j.jhep.2014.03.012

米兰标准(Milan criteria)常用来筛选适合肝移植的早期肝癌患者,符合该标准的肝癌患者肝移植术后的生存率与肝硬化等良性肝病相似。米兰标准具体为:单个肿瘤且直径小于5 cm;肿瘤数目不超过3个且直径均不超过3 cm;没有肝脏外转移;没有血管侵犯。这个标准与BCLC分期的A期标准相似,BCLC B期的病人算是超越米兰标准。目前国际上权威的两个肝癌诊疗指南(美国的AASLD指南和欧洲的EASL指南)对肝癌患者治疗的推荐均基于BCLC分期。对BCLC B期(中期)的肝癌患者(单个肿瘤且直径大于5cm或多个肿瘤且直径大于3cm),两个指南均推荐介入(TACE)治疗而不是手术治疗。这样的分期标准显得过于严格和消极,国际上一直存在争议,日本和香港等亚洲地区学者的意见特别大,但无奈没有随机对照试验的数据来否定指南的推荐。

这项研究由东方肝胆外科医院周伟平教授主持,他们用随机对照研究试图来解决这个争议。173名超越米兰标准的肝癌患者参与本研究,他们随机接受潜在根治性的手术治疗或TACE治疗。术后对患者进行随访,比较两组的生存率。如下图所示,手术组的1-、2-、3-年生存率分别是76.1%、63.5%、51.5%,TACE组分别是51.8%、34.8%、18.1%,手术组显著优于TACE组(HR=0.434,P<0.001)。

2014-05-03_surgery_vs_TACE 

作者还进行了亚组分析,对于多发肿瘤的患者(肿瘤个数为2或者更多)而言,手术的优势同样明显,在此不再赘述。

尽管这个研究介绍起来很简单,但却算是一个field changing级别的研究,很大程度地挑战了AASLD和EASL指南。这两个指南主要由巴塞罗那的几个人制定,日后会不会接受来自于中国的证据,就只有走着看了。

 

Full citation: Yin L, Li H, Li AJ, et al: Partial Hepatectomy versus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Multiple Hepatocellular Carcinoma Beyond Milan Criteria: A RCT. J Hepatol, 2014

化疗栓塞(TACE)中化疗和栓塞的作用比较

J Natl Cancer Inst 2013:59; DOI: 10.1093/jnci/djs464

本文的研究结果在上一篇日志中已经提到过。这是一个来自于中山大学肿瘤医院的随机对照试验结果,第一作者/通讯作者是石明副教授。

Llovet等的Lancet 2002一文的研究结果奠定了介入化疗栓塞(TACE)治疗作为中晚期肝癌的标准治疗手段,但TACE中使用的三类材料,包括碘油、明胶海绵和化疗药物,这三类材料中哪个占主要作用还是未知的。从直觉上讲,这存在临床重要性:剔除没用的东西,简化治疗步骤。另外,化疗药物该如何选择,是阿霉素单用还是联合其他化疗药物也是个问题。

本研究是一个单盲的、3臂随机对照试验,有华南地区的3个临床中心参与了此研究。患者的纳入标准主要是:肿瘤直径超过7 cm,未接受过抗肿瘤治疗,肝功能Child A级,肾功能正常,凝血功能、血红蛋白和血小板计数等检验指标大体正常等。研究分组包括:

  • Arm 1:使用3种药物化疗栓塞(洛铂+表柔比星+丝裂霉素C),也使用明胶海绵;
  • Arm 2:使用3种药物化疗栓塞,但不使用明胶海绵;
  • Arm 2:仅使用1种药物化疗栓塞(表柔比星),但使用了明胶海绵。

本研究共募集了365名患者,肿瘤的中位直径是10.9 cm,约1/3的患者合并大血管侵犯。

2013-01-10_tace

3组患者的中位生存时间分别是:10.5月、10.1月和5.9月;中位肿瘤进展时间分别是:3.6月、3.1月和3.1月。第1组患者的生存时间显著长于第3组(HR=1.8,P<0.001),可见使用联合使用3种化疗药物要好于阿霉素单用。第1组和第2组的生存时间无显著差异(HR=1.21,P=0.20),可见明胶海绵的栓塞可有可无。值得欣慰的是,3组间的副作用没有显著的差异。

结果很清楚,TACE治疗时化疗药物要用足,明胶海绵则可以去除。

 

 

Full citation: Shi M et al: Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for hepatocellular carcinoma: single-blind, randomized trial. J Natl Cancer Inst 2013, 105:59-68.

早中期肝癌局部治疗:射频消融和介入的联合优于射频单用

J Clin Oncol. 2012 Dec 26; DOI: 10.1200/JCO.2012.42.9936

这是来自于中山大学肿瘤医院陈敏山教授课题组的研究结果。

中山大学肿瘤医院对肝癌临床治疗的探索绝对值得称道:

  • 小肝癌的疗效方面,他们首次发现射频治疗与手术治疗疗效相当(Ann Surg 2006);
  • 手术切除肝癌的的切缘宽度问题上,他们发现2 cm宽的切缘是必须的(Ann Surg 2007);
  • 他们最近又发现,化疗栓塞治疗中,明胶海绵的应用不是必须,但化疗药物需要选择3种药物联合,效果明显优于单用一种药物(J Natl Cancer Inst 2012)。

回到本研究,这次他们需要比较的是,对于中期肝癌而言,哪种局部治疗方式更优秀,是单用经皮射频消融(RFA)治疗就够了,还是需要在射频基础上加介入栓塞治疗(TACE)。其实这并不是一个新鲜的话题,早在2008年,山东大学齐鲁医院的一个课题组曾经在探讨这个问题,他们在3 cm以上的肝癌发现,射频联合介入治疗优于射频或介入治疗单用,研究结果发表在JAMA杂志上。但遗憾的是,因为学术或非学术的原因,这篇文章最终被撤稿了。

现在陈敏山课题组重拾这个研究,显然有他的重要之处。两种治疗的适应范围稍有差别,在AASLD指南上,射频适合于早期的小肝癌,而介入治疗适合于中期的肝癌。作为局部治疗,两者对中等以上的肿瘤的局部控制都有所欠缺。而将两者联合应用,理论上讲,介入治疗降低了肿瘤的血供,在后续的射频治疗中,可以减少血流引起的热量丢失从而射频治疗不彻底的问题。

这是一个单中心的随机对照试验。189名肝癌患者参与了本研究,纳入标准主要是:如为单个肿瘤,肿瘤直径不超过7 cm;如为多个肿瘤,肿瘤个数不超过3个且每个肿瘤的直径不超过3 cm。此外,肿瘤未侵犯了门静脉和肝静脉及其主要分支。超声影像学上,肿瘤的生长的部位适合于经皮射频治疗。另外,肝功能为Child A级或B级。按照1:1的比例,根据肿瘤的大小和数目进行了分层随机。联合治疗组的患者,射频治疗在介入治疗后两周内进行。对这些患者进行了中位随访了36个月,在随访过程中,根据统一的标准进行了后续治疗:简单讲,如果影像学显示为不全消融,则再次行消融治疗;如果再次消融后仍能发现活的病灶,则行介入治疗。分析方式为intention-to-treat方式。

如下图所示,联合治疗可以获得更优的总体生存率,联合组的1年、3年和4年生存率分别为92.6%、66.6%和61.8%,而对照组则分别为85.3%、59.0%和45.0%(HR=0.525,P=0.002);联合组无复发生存率也更优(HR=0.575,P=0.009)。

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读者的疑问在于,在介入基础上增加射频治疗是否增加副作用。这方面作者的报道是,两组均没有出现治疗相关的死亡,两组的各个副作用的比例也没有统计学差异。

预后因素方面,与总体生存相关的独立预后因素包括:治疗分组、肿瘤大小、肿瘤个数;与无复发生存相关的独立预后因素包括:治疗分组和肿瘤个数。

整体而言,这是一个经验驱动的研究,因为从直觉上讲,两者的联合应用应该可以提高疗效,现在有了数据的支持,并且,联合治疗没有增加不良反应的出现。

 

Full citation: Peng ZW et al: Radiofrequency Ablation With or Without Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Prospective Randomized Trial. J Clin Oncol 2012, 10.1200/JCO.2012.42.9936.

AFP的变化反应肝癌局部治疗的疗效

AFP阳性的肝癌患者,接受包括TACE和Y90的局部治疗后AFP的下降水平,可反应治疗效果。

J Clin Oncol. 2009 Oct 5.  DOI: 10.1200/JCO.2009.23.1282

来自美国西北大学的一个研究。AFP用来评估治疗反应的说法其实并不新鲜,香港中文大学去年发表在JCO 08上的一个报道显示,AFP的变化与肝癌化疗的疗效一致前面的一个日志做了简单的介绍。本文的报道有相似之处,同样需要选择治疗前AFP阳性的患者(本研究涉及125名这样的患者)。但本研究以治疗后最低点的AFP下降幅度超过治疗前50%定义为“AFP应答(response)”,而JCO 08一文把AFP下降超过20%就认为有反应了;本文研究的是局部治疗前后AFP的变化,局部治疗包括TACE和Y90治疗(经动脉放疗栓塞:不知道国内有没有单位开展这个治疗)。

结果包括:65%的患者表现出AFP应答,TACE治疗的应答率低于Y90,分别为55%和70%,尽管差异不显著。AFP应答的患者WHO应答率(WHO标准是影像学的评估方法,就是CR[肿瘤消失]、PR[缩小超过50%]、进展[增大超过25%]和SD[除外前面3中情况]的总称)显著高于AFP无应答的患者,而AFP无应答的患者的肿瘤进展时间、无进展生存时间和总体生存率均较AFP应答的患者要差,HR分别为2.8、4.2和2.7。这些结果提示,对于AFP阳性的患者,可以通过检测AFP在治疗后的变化,来监测治疗的效果。

其实这样的观点并不新鲜,《实用肝胆肿瘤外科学》(马曾辰、吴志全主编,上海医科大学出版社)一书中将“实际根治”的手术就定义成:AFP阳性的患者,在手术后1月AFP转阴。这样的观点可能基于临床经验,而没有严格的临床数据支持,但听起来有一定的依据。没有做检索,不知道是否有有说服力的数据支持。