家族史影响肝癌发病率

Hepatology 2012: 1416; DOI: 10.1002/hep.24794

既往已有研究在亚洲人群中发现了肝癌发病的家族聚集现象——即肝癌家族史可增加肝癌的发病率。但在乙型肝炎高发的亚洲,慢性乙肝病毒的感染同样存在家族聚集现象,故而“肝癌家族史增加肝癌发病风险”论断多少有些模棱两可。这篇2012年5月份发表于Hepatology杂志上研究提供了来自于欧洲的证据。意大利和法国的研究者所从事的病例-对照研究和meta分析均得到了这一结论。

在病例-对照研究中,作者收集了229例肝细胞癌患者作为病例,另收集431名其他住院患者作为对照。与未患慢性乙肝或丙肝、无家族史的对照组患者相比,具有肝癌家族史的慢性肝炎患者的肝癌发病风险则增加至72.48倍。而肝癌家族史这一因素则将肝癌的发病风险上升至2.38倍;且一级亲属中肝癌发病数越多风险越高。

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在meta分析中,作者纳入了9个病例-对照研究和4个队列研究,包括约3,600名肝癌病例,研究发现家族史将肝癌的发病风险增加至2.5倍,并且家族史独立于肝炎病毒感染等肝癌常见的危险因素。

论文的通讯作者对La Vecchia对Medical News Today强调说,对于有有肝癌家族史的慢性乙肝患者的定期监测尤其重要,以早期发现肿瘤,从而有可能降低肝癌的死亡率。

 

Full citation: Turati F et al: Family history of liver cancer and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2012, 55:1416-1425.

[快报]晚期肝癌的Tremelimumab免疫治疗初露锋芒

Tremelimumab(原名ticilimumab,CP-675,206)是一个抗CTLA-4单克隆抗体。活化的T淋巴细胞表面表达CTLA-4,而抗原提呈细胞表达B7.1和B7.2配体,两者相结合后,T细胞活性会下降。Tremelimumab与CTLA-4结合可以组织其与B7配体相结合,从而抑制B7-CTLA-4所介导的T细胞活性下降。B7.1或B7.2可以专心地跟T细胞表面CD28结合,诱发B7-CD28介导的T细胞活化,不受B7-CTLA-4介导的免疫抑制所干扰(参考下图)。可以认为,Tremelimumab是一种抗肿瘤免疫制剂。

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(图片 via J Oncol. 2010;2010:689893

AACR会议上所报道的这个研究中,Tremelimumab治疗可以抑制丙肝相关的晚期肝癌进展,疗效持续超过12个月。该研究纳入了21名晚期肝癌患者,用药方式为每90天接受15 mg/kg静脉注射一次,每名患者约接受两个周期治疗。其中2名患者出现了肿瘤缩小,11名患者在肿瘤稳定超过1年。在意向性治疗(intention-to-treat)分析中,患者的中位生存时间为7.5月,肿瘤进展时间为6.4月。80%的病人出现了治疗相关副作用,3级以上副作用包括瘙痒1例、紫癜1例和转氨酶升高5例。

该临床试验的主持者、来自西班牙的Ignacio Melero博士说:介于肝癌和丙型肝炎的特殊特征,我们可以使用成熟的病毒抗原来监测抗肿瘤作用和免疫反应,达到一石二鸟的效果。他们还观察到患者外周血丙肝病毒的下降,该现象与抗病毒免疫增强相伴随。Melero还说:短期内,在少量病例中就可以观察到这样的疗效,让进一步的扩大研究有了底气;这么少的病例中就可以观察到明确的临床疗效,实属不易,其中抗病毒活性的信息看起来很有前景。

还是要适当泼泼冷水。尽管在转移性黑色素瘤的初期临床试验中获得了一些效果,但III期临床试验的中期分析发现该药物并不比标准的化疗更有效,故而提前终止了在转移性黑色素瘤的临床研究(via Wikipedia)。

参考自:AACR News: Tremelimumab Shows Promise in Treatment of Liver Cancer

AFP动态变化可用于监测索拉非尼疗效

前阵子,甲胎蛋白(AFP)还是否还适合作为肝癌筛查的指标争论不休,这种争论也往往没有结果。在没有足够强健的数据前,谁也难以说服谁。但如今,在这个分子靶向治疗的时代,这个年老的肝癌血清标志物却焕发出了新的生命力,那就是对于晚期肝癌患者,AFP的动态变化可有助于预测患者对索拉非尼治疗的反应。

这是近期发表的3个研究的结果的汇总,见下表:

 

J Hepatol 2012

Oncologist 2011

Oncology 2011

基础AFP水平(ng/mL)

>20

>20

无选择

时间点(周)

8

6

2和4

AFP反应的标准

>20%

>20%

病人数目

85

探索组41+验证组53

48

主要发现

AFP反应与总体生存相关(HR=0.59),与RECIST评估的疾病控制无关且是独立的预后因素

AFP反应与临床获益*及无进展生存时间相关,但与总体生存关系不确切

部分缓解和疾病稳定的患者AFP上升率显著低于疾病进展组

出处

意大利

港大玛丽医院

日本

*包括RECIST标准中的完全缓解、部分缓解或疾病稳定

尽管这些结果之间存在一些差别,但整体而言,AFP的动态变化可用于检测患者对索拉非尼治疗的敏感性。值得一提的是,检测AFP在两个月内的变化就可以预测疗效。一方面避免了无效治疗,另一方面,避免了患者不必要的负担——索拉非尼治疗每月花费5万左右那。

此外,作为索拉非尼的III期临床试验的后续研究(Clin Cancer Res 2012),Llovet等还发现基础水平的AFP水平与患者的预后相关。亚组分析发现,无论在索拉非尼治疗组还是对照组,AFP水平均与预后相关。也就是说,AFP即可以作为预后标志,还可以作为索拉非尼治疗敏感性标志。

总之,即使撇开AFP在肝癌筛查方面的不肯定的价值不谈,在影像学技术日新月异的今天,AFP在肝癌诊断上的价值也有降低的趋势。但作为一个血清学标志,AFP可以从不同的方面描述肿瘤,自有它存在的意义,例如浙大一附院提出的的“杭州标准”,就以AFP水平作为一项肝癌肝移植的适应证指标。

Brivanib在晚期肝癌的II期临床试验:作为二线治疗

写在前面:因为开始向丁香园的肿瘤频道供稿,小站HCC@Top Journals目录下的日志会首先考虑投稿给丁香园,等对方登出之后,我这里再贴出来。这篇日志投稿给丁香园后编辑把标题改为“CCR:Brivanib依旧笼罩在索拉菲尼的身影之下”。

Clin Cancer Res 2012 Jan 11; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1991

前面曾介绍过brivanib在晚期肝癌的II期临床试验,该研究中brivanib是作为晚期肝癌的一线治疗方式,而本研究中brivanib则作为二线治疗。两个临床试验都是多中心的,研究者其实是同一批人,本研究的主持者是UCLA的Richard S. Finn。

研究纳入了46名曾接受过抗血管生成治疗的晚期肝癌病人,其中大多数人(93.5%)因为肿瘤进展停药,少数因不能耐受的毒性反应而停药。其中43名接受过索拉非尼治疗(目前的晚期肝癌的标准治疗),另外3名接受过沙利度胺治疗。接受这些一线治疗的中位时长为3.14月。与作为一线治疗时一样,本研究中brivanib剂量800 mg/d口服。

不良反应方面:26名患者出现了3-5级不良反应,主要的3-4级不良反应为高血压、低钠血症、血小板下降和腹泻。4名出现5级不良反应的患者,出现了肾衰、胆囊炎和疾病进展。与索拉非尼和苏尼替尼不同,brivanib引起的手足综合征比例较低。

疗效评估方面:本研究使用mRECIST标准来评估肿瘤对治疗的反应,mRECIST是对WHO提出的RECIST标准的小改,由AASLD-JNCI提出。与传统的RECIST不同之处在于,传统RECIST仅仅评估肿瘤大小的变化,而忽略了肿瘤构成的变化。AASLD的专家认为,作为一种富血供的肿瘤,肝癌在治疗过程中血供的变化也可以用来反映疗效,故而在mRECIST标准中,额外的使用了造影剂增强的影像学方法来评估肿瘤血供(mRECIST标准的更多信息见 Semin Liver Dis. 2010)。

整体而言,疗效还算令人振奋:

  • 部分缓解2人(缓解率为4.3%),疾病稳定19人,肿瘤控制率为前两者之和,为45.7%,肿瘤进展19人;
  • 中位生存期为9.79月。尽管纳入研究的患者构成不同,但相比较索拉非尼的III期临床试验的中位生存期为10.7(欧美地区)和6.5月(亚太地区),而brivanib作为二线治疗取得这个中位生存时间算不错了;另外,这个纳入这个II期临床试验的患者中2/3来自于亚洲,而亚洲的晚期肝癌患者预后似乎更差。
  • 肿瘤进展中位时间为2.7月。
  • 血清甲胎蛋白(AFP)的变化与疗效相一致,AFP下降超过一半的患者中位生存期为10.8月,而其他患者中位生存时间为7.3月。因为有动物实验发现IV胶原可作为brivanib药代动力学的标志,所以研究者还测定了这个指标的血浆浓度。作者发现brivanib的治疗可显著降低血浆IV型胶原的平均浓度。但不知道为什么作者没有评估IV胶原浓度变化与疗效的关系。

总体而言,即使作为二线治疗,brivanib的表现也算是中规中矩,但最终能不能冲出索拉非尼的阴影,主要还得看它与索拉非尼头对头的III期临床试验的结果。

 

Full citation: Finn RS et al: Phase II, Open-label Study of Brivanib as Second-line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res 2012, 10.1158/1078-0432.CCR-11-1991.