肝癌筛查:半年一次更保险

J Heptol 2010: 291; DOI: 10.1016/j.jhep.2010.03.010

对于慢性肝炎、肝硬化的患者,定期的超声、肝功能、甲胎蛋白(AFP)的复查,以及早发现癌变从而及早处理,算是肝癌的“二级预防”。但选择几个月作为复查间期,还我们统一意见。尽管超声检查对人体没啥害处,但是过于频繁显然浪费景德镇稀缺的医疗资源,经济上也难以接受。因为证据上没有协调,美国肝病协会(AASLD)的指南中说不清楚到底是半年还是一年复查一次比较妥当。这个来自于意大利肝癌学组(ITA.LI.CA)的回顾性研究试图用他们的数据来回答这个问题。

作者回顾了他们研究中心649名肝癌患者,其中510名是半年筛查发现并诊断的,另外139名患者是一年筛查发现诊断的。作者比较了两组患者的肝癌分期、接受有效治疗的比例和患者的生存情况。所谓“有效治疗”是指根治性的方法包括肝移植和切除和局部治疗手段(经皮消融和化疗栓塞),如果不能接受这些标准的治疗手段,其他的方式只能算是姑息性或者替代治疗方式,例如化疗、索拉非尼治疗,在天朝还可以包括中医中药治疗。

研究发现,半年筛查诊断的患者肿瘤分期较早、微小肝癌(肿瘤最大径不超过2 cm)的比例较高(半年组微小肝癌的比例为24.1%,一年组为5.1%);接受有效治疗的患者比例较高(两组分别为81.8%和69.6%);半年组的患者中位生存时间是45个月,显著长于一年组的30个月(P = 0.001)。很久前看过一本肿瘤学的小册子,其中有句话悲观的说,肿瘤患者生存时间的延长,只不过是早期发现了肿瘤,将生存时间的计算延长到更早而已作者引入了一个lead time的概念,就相当于半年筛查组肿瘤进展到一年筛查组同样大小肿瘤的时间,这样一来,半年筛查组的中位校正生存时间是40.3个月,仍然显著长于一年筛查组(P = 0.028)。

此外,需要注意的是,研究的目标人群是欧美肝炎患者。本组患者中的大多数(63.3%)是丙型肝炎患者,乙肝患者只占9.1%。因此筛查的间期确定为半年,对于景德镇的乙肝患者而言可能未必适合。

分化好的小肝癌用造影的方法也不易诊断

Hepatology. 2010 Aug 19;  DOI: 10.1002/hep.23903

典型的肝癌病灶因为动脉血供丰富,在增强CT或增强磁共振时表现出动脉期强化的特征,就是所谓的“快进快出(wash-in and wash-out)”,详细说就是动脉期肿瘤相对于周围肝组织增强剂信号强化,门脉期/静脉期则表现为信号减弱。但即使影像学的方法发展日新月异的今天,肝硬化背景下的小肝癌仍然是一个诊断难题,因为不典型的肝硬化结节会跟小肝癌灶相混淆,影响鉴别诊断。究其原因是不典型的肝硬化结节也会动脉血供丰富,而小肝癌的动脉血供却不一定丰富。作者推测,动脉血供的丰富程度可能跟肿瘤的分化有关。本研究探索的就是是否存在这个关联。

作者收集了59名筛查发现的肝癌合并代偿期肝硬化患者,这些患者带有62个超声引导下的活检确认的肝癌结节,其中47个结节大小在1-2 cm(应该没有1 cm以下的,因为在目前的影像学条件下几乎找不到肝癌结节)。作者试图了解各种造影方法上,包括超声造影(CEUS)、增强CT和磁共振,表现为典型的快进快出的肿瘤的比例。研究发现,CEUS、增强CT和磁共振上表现典型的比例分别为34%、52%和47%;如果只看分化较好(Edmondson-Steiner标准中grade I)的肝癌,这3种方法的阳性率均只有16%(3/18)。而对于1-2 cm大小的肿瘤,其中分化好的16个只有两个可以表现为典型的快进快出(2/16),而分化不好的肿瘤表现出快进快出的比例要高得多(17/31)。我的理解是,分化较好的肝癌跟肝脏组织比较相似,cosplay做的比较好,所以就不容易被影像学方法发现了。

借助增强的影像学方法诊断肝硬化背景下的小肝癌

B超发现的肝硬化背景下的小结节的诊断困难。研究发现,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺。相对于联合CEUS和CT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。作者推荐的诊断方式为:CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。

Gut, Dec 2009; DOI: 10.1136/gut.2009.187286

使用常规超声(B超)对肝硬化患者进行筛查时,肝内的小结节灶的判断是个头疼的问题,因为无法区分这些小的结节灶是肝硬化结节还是小肝癌。借助增强(造影)的影像学方式,典型的肝癌病灶可表现为动脉期的强化,门脉期和静脉期的不强化(快进快出)。目前增强影像学手段主要有3种,分别是超声造影(CEUS)、增强CT和钆增强的动态磁共振。但那种方式的准确性和性价比(cost effective)更好,没有一个让人信服的说法。在本研究中,来自意大利米兰的学者即对这3种方式进行了比较。

在纳入研究的64名肝硬化患者,肝内常规超声筛查出现的67名新发结节。使用细针穿刺(FNB)作为诊断的金标准,44个结节被诊断为小肝癌。对于直径1-2cm的小肝癌,CEUS、CT和磁共振的敏感性分别为26%、44%和44%,特异度均为100%。这就意味着,使用单种造影方式,就可以减少23%的细针穿刺相对于联合CEUSCT的诊断方式,步进式(stepwise)单方法诊断的成本相似。言下之意,作者推荐的诊断方式为:B超筛查出可疑小结节->CEUS->增强CT->增强磁共振->剩下的病人接受细针穿刺。从CEUS往后,任何一种方式有典型表现即可以诊断,不需要继续检查。

异常凝血酶原和甲胎蛋白用于早期诊断肝癌的价值

来自HALT-C的另一个研究结果,该临床试验旨在评估丙肝患者小剂量干扰素维持疗效。这篇文章的结果提示,在诊断前1年和诊断时慢性丙肝患者血清甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(DCP)水平用于诊断肝癌发生的敏感性和特异度均不够好。

Gastroenterology. 2009 Oct 20.   DOI: 10.1053/j.gastro.2009.10.031

来自HALT-C临床试验的研究结果,此前曾有两篇日志介绍了一些结果,包括慢性丙肝患者的肝癌高发因素派罗欣小剂量维持不能延缓慢性丙肝患者疾病进展)。这里还是简要的介绍一下这个临床试验。我把这个临床试验为“丙肝患者小剂量干扰素维持疗效研究”,全称是“Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment against Cirrhosis”,HALT-C,是一个多中心的随机对照试验,他们的官方网站描述的研究目的包括:对丙肝患者小剂量干扰素的长期维持,了解干扰素是否可以抑制丙肝病毒复制、阻止硬化进展和肝癌发生和减少肝移植的必要性)。在HALT-C的官方网站,可以了解到更多的研究结果。这是他们的logo(盗链自其官方网站)

对于恶性肿瘤,早期诊断显然价值非凡。尤其是实体肿瘤,早期发现就意味着可以接受潜在根治性的治疗手段。我们说肝癌和胰腺癌两种恶性程度极差,部分原因是因为这两种脏器的肿瘤症状出现往往较晚,诊断时肿瘤已经进展至晚期,发生了本脏器的功能减退而阻止手术切除,或者转移到其他器官,无法根治。肝癌的早期筛查,作为一个肝癌大国(无论男性还是女性,我国肝癌的年发病人数均居全球首位),我国曾做了一些贡献,并产生了小肝癌的理论。这里就不累述了。

甲胎蛋白(AFP)在肝癌诊断和筛查中的价值,一直受到质疑。目前AASLD指南里认为AFP并不适合肝癌的早期筛查,因为其敏感性和特异度均不高,肝脏超声是受推荐的筛查方法(这个日志曾经提过)。

回到这个研究结果上来,本研究旨在比较AFP和异常凝血酶原(Des-gamma-carboxy Prothrombin,简称DCP)对于早期肝癌的诊断价值——严格讲,“早期诊断”跟“筛查”其实还是有区别的,这里混为一谈。入组的慢性丙肝患者的介绍见前面的日志(12)。比较半数剂量派罗欣维持过程中发生肝癌的39例患者,并选择未发生肝癌的患者77例作为对照。比较在肝癌诊断12个月前到诊断时的血清DCP和AFP诊断肝癌的敏感度和特异性,对两个指标选择高低两个不同的数值来分界阳性和阴性,从而获得不同的特异度和敏感度,具体的数据见文末的截图。特异度和敏感度是比较难以平衡的,阳性的标准选高了特异度上去了,但是会漏诊增加;如果降下来,敏感性上去了,但是误诊又会增多。基于如此,才有必要多选择几个截点看看。作者没有使用约登指数(Youden’s index,特异度+敏感性-1)来评估诊断指标的优越性,但作者得出的结论是,这两个指标无论是单用还是联用,均不适合作为肝癌早期诊断的血清学指标

我自己粗略的算了一下,如果以约登指数来比较的话,DCP要优于AFP,无论是选择高低的截点还是在诊断时还是诊断前1年。

继续阅读“异常凝血酶原和甲胎蛋白用于早期诊断肝癌的价值”

AFP依然是诊断肝癌早期最好的血清学指标

@Gastroenterology 2009, DOI: 10.1053/j.gastro.2009.04.005,本文已经在线发表,全文免费。

以BCLC分期(Hepatology 2005;42(5):1208-36.)来定义早期(stage A)和极早期(stage 0)肝癌,相比较右旋-γ-羧基-凝血酶原(des-gamma Carboxyprothrombin)和AFP的异质体3( lectin-bound AFP <AFP-L3>),AFP对早期肝癌的诊断价值(以ROC的曲线下面积为判定标准)均最高(0.80,95%CI:0.77-0.84),最优的AFP的截点是10.9 ng/mL(这个数值比我们临床使用的截点要小很多),这时候敏感性可以达到66%。而对于极早期的肝癌,其ROC的曲线下面积也可以达到0.78。