Vandetanib,又一个折戟肝癌的靶向药物

J Hepatol 2012; DOI: 10.1016/j.jhep.2011.12.013

Vandetanib(商品名:Caprelsa)阿斯利康开发的一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点主要包括VEGF受体和EGF受体,在某些类型的甲状腺癌,还可以抑制RET酪氨酸激酶活性。Vandetanib在2011年被批准用于治疗晚期甲状腺髓样癌(via Wikipedia)。

还是那句老话,因为主要靶向VEGF受体的索拉非尼(sorafenib)在晚期肝癌的治疗上取得了重大成功,而vandetanib与sorafenib作用机制相似。在这个市场的诱惑下,制药公司当然跃跃欲试。但尝试的结果并不尽如人意,前面也提到过,苏尼替尼(sunitinib)尽管走到了III期临床试验,最终因疗效有限提前终止了试验

本文介绍的是vandetanib的II期临床试验,尽管试验结果让人失望,但这个研究本身是一个高质量的多中心、双盲随机对照试验。研究的领导者是国立台湾大学的Ann-Lii Cheng,此人也是sorafenib亚太地区III期临床试验(Oriental研究,发表于Lancet Oncol 2009)的领导者。研究一共纳入了67名不适合手术治疗的肝癌患者,随机接受高剂量vandetanib(300 mg/d)、低剂量vandetanib(100 mg/d)或安慰剂治疗。试验的主要终点是肿瘤稳定率(完全缓解、部分缓解或疾病稳定超过4个月),次要终点是无进展生存率、总体生存率和药物安全性。在研究过程中,肿瘤进展的患者可以转换至开放标签的高剂量vandetanib治疗。

结果已经在标题里面显示了,稍微详细一点就是:3组患者的肿瘤稳定率没有差别,高剂量、低剂量vandetanib组和对照组的稳定率分别为5.3%、16.0%和8.7%,动态增强MRI也没有发现vandetanib治疗引起的血管变化。此外,与其他靶向VEGFR的药物一样,vandetanib可以明显增加外周血VEGF浓度并降低VEGF受体浓度。在无进展生存率和总体生存率方面,似乎有一些改善,如下图所示,但没有统计学意义。药物安全性方面则没有什么可说的。

2012-01-28_vandetanib_HCC

相似作用机制的药物在晚期肝癌的尝试还是会继续,但前景并不乐观的样子。

 

Full citation: Hsu C et al: Vandetanib in patients with inoperable hepatocellular carcinoma: a phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2011.12.013.

Brivanib在晚期肝癌的II期临床试验

Clin Cancer Res 2011:1973; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2011

多吉美(索拉非尼,sorafenib)成为第一个被批准用于晚期肝癌的药物,算是肝癌治疗上里程碑式的成功。尽管索拉非尼的确切机理并不清楚,抗血管生成(靶向VEGF受体)和抗肿瘤细胞增殖(靶向Raf/Mek/Erk通路)可能是主要机理。其他的有相似作用机理的药物也跃跃欲试。前段时间,跟索拉非尼非常相似的索坦(苏尼替尼,sunitinib)在晚期肝癌的III期临床试验中因为副作用较大而抗肿瘤作用有限,被迫提前终止,尽管他的两个II期临床试验结果看起来还不错(Lancet Oncol 2009 | J Clin Oncol 2009)。

前赴总会有后继,这次亮相的是Brivanib,中文名字现在似乎还没有。这个药物跟索拉非尼的相似度不及苏尼替尼,除了VEGF受体的抑制作用,还靶向碱性成纤维细胞生长因子(bFGF,FGF-2)受体,是由百时美施贵宝公司(BMS)开发的。本日志所介绍的这个II期临床试验是由韩国Joong-Won Park主持的一个多中心试验,包括美国和马来西亚的一些单位。跟其他靶向药物的临床试验中纳入的患者相似,纳入本研究的主要是不能接受手术切除、局部晚期或远处转移的晚期肝癌患者,共有55名患者纳入本研究Brivanib的口服剂量是800 mg/d。作者在研究中说,在研究的设计阶段,晚期肝癌还没有一个有效药物,其时一般使用阿霉素作为经验治疗。在研究实施阶段,索拉非尼的疗效在临床试验中获得了肯定,于是干脆就去掉了阿霉素对照组,后来变成了一个单臂的II期临床试验。另外,研究还涉及了以前接受过全身治疗的患者,但在这篇报道中只包含了未接受过全身治疗的部分。如下是一些研究发现:

  1. 6月无进展生存率:18.2%;
  2. 中位无进展生存时间:2.7月(95%置信区间:1.4~3.0月),肿瘤进展的中位时间2.8月(95%置信区间:1.4~3.5月)。与索拉非尼的亚太地区的III期临床试验结果相似。
  3. 中位生存时间10月(95%置信区间:6.8~15.2月);其中BCLC C和Child-Pugh A的患者中位生存期8.9月(95%置信区间:5.6~15.2月)。这个数据应该还算满意,欧美地区索拉非尼III期临床试验中,治疗组患者中位生存时间是10.7月,对照组为7.9月;亚太地区索拉非尼临床试验中,治疗组和对照组的中位生存时间分别为6.5和4.2月。
  4. 根据mWHO标准,1名完全缓解,3名部分缓解。
  5. 相比较而言,副作用比较温和,主要是疲倦、高血压和腹泻。可能会比索拉非尼要弱。

整体而言,这些结果还算满意,可以让药厂振奋一阵子,但是在III期临床试验(包括与索拉非尼头对头临床试验作为二线治疗药物)结果出来前,整的太激动也没有必要。

Full citation: Park JW et al: Phase II, Open-Label Study of Brivanib as First-Line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma. Clinical Cancer Research 2011, 17:1973-1983.

MEK抑制剂在肝癌II期临床结果让人失望

J Clin Oncol 2011. 29:2350 DOI: 10.1200/JCO.2010.33.9432

Selumetinib(AZD6244)也是一个酪氨酸激酶受体抑制剂,靶点是MEK。因为肝癌细胞存在RAF/MEK/ERK的异常激活,这构成了Selumetinib对肝癌潜在治疗作用的理论基础。

整体而言,这是一个让人失望的II期临床研究,在募集到19名患者时进行了中期分析时,因为疗效不佳而放弃了。接受分析的17名患者中,82%是Child-Pugh A级硬化的美国HCC患者。疗效方面,未观察到1例影像学上的肿瘤治疗反应(其实这也没啥);11名患者甲胎蛋白异常的患者中,3名患者治疗后甲胎蛋白下降超过50%。中位进展时间是8周(2月),这个时间甚至短于SHARP研究对照组的患者(2.8月),这点比较要命。此外,使用Western blot检测了部分患者的肿瘤组织的ERK磷酸化情况,所幸的是观察到了药物对ERK磷酸化的抑制。也就是说,已经在分子生物学机制上起效了,但是这个效果没有能转化为临床疗效。最乐观的可能就是,这个药物以后可以用于与其他不同作用机制的药物联合使用。

题外话,Llovet等2008年发表在NEJM杂志上的SHARP研究结果,是肿瘤学领域近3年来(2008-2010)被引用次数最多的研究论文(via Nature Medicine)。不过NEJM杂志在错误的道路上越走越远,居然不再对我村居民提供免费的全文了,害我每次都得去丁香园求助,好在丁香园的这个文献求助的体验非常棒。

索拉非尼可提高晚期肝癌的化疗疗效

JAMA 2010:2154; DOI: 10.1001/jama.2010.1672

看到PubMed发给我的订阅邮件,发现肝癌的临床试验又(为什么是“又”)发表在JAMA杂志上,心头一喜。再扫了一下标题,更加惊喜。但定睛一看,原来看错了,我本以为标题是“化疗可提高晚期肝癌的索拉非尼治疗疗效”,而这个文章的标题是主宾倒置的,只是索拉非尼(sorafenib,多吉美)提高化疗的疗效而已。在这里,化疗特指阿霉素(doxorubicin,多西环素)。既然这样,就简单的介绍一下这个临床试验的结果。

这是一个来自欧美的多中心的双盲随机对照试验,主要研究者不陌生,是来自MSKCC的Abou-Alfa GK,此人在曾在2006年率先报道的索拉非尼在晚期肝癌的II期临床试验(Abou-Alfa, et al. J Clin Oncol 2006)。本研究同样是II期临床试验,但设置了双盲和随机对照,主要目的在于对比联合索拉非尼(400 mg,po,bid)和阿霉素(60 mg/m2,iv,21d的疗程)的疗效与阿霉素单用的临床疗效。主要研究对象是一般状况尚可、肝功能代偿期的晚期肝癌患者。研究在募集了96名患者时,因为中期分析,结果让人振奋,于是就终止了该试验(否则对对照组的患者不公平)。结果是如何的让人振奋,那就是联合治疗组在各个终点上均显著优于阿霉素单用组。联合组和单用组中位肿瘤进展时间(TTP)分别为6.4月和2.8月,中位生存期分别为13.7月和6.5月,无进展生存时间分别为6.0月和2.7月。此外,两组的治疗副作用却相似的。

尽管结果让人振奋,但是在索拉非尼已经成为了晚期肝癌标准治疗的如今,重要性却显得一般。但我们对临床试验不能苛求太多,因为研究设计阶段,就是2005年以前,那个时候索拉非尼单用的II期临床试验结果还没有出来;虽然过硬的临床证据支持阿霉素在晚期肝癌的应用,但也算是一个将就的治疗方法。回到开始,我更愿意看到的结果是,在索拉非尼这个标准治疗的基础上,增加化疗是否能够进一步提高疗效,如果能将对照组设置为索拉非尼单用而不是阿霉素单用,那就这个结果就重要的多。如果以历史对照来比较,SHARP研究Llovet, et al. NEJM 2008中,相似临床特征的欧美晚期肝癌患者,索拉非尼单用的患者的中位TTP和生存期是5.5月和10.7月,而本研究中联合索拉非尼和阿霉素,患者的中位TTP和生存期提高至6.4月和13.7月,这点很让人振奋。但没有严格的随机对照试验结果出来之前,说联用优于索拉非尼单用,为时过早。当然,这个III期临床试验正在进行

updated, 2011-3-3:JAMA上后来看出了一篇读者来信,对这个研究有些许指责,主要是:

  1. 即使在研究开始的时代,阿霉素都不是一个被广泛认可的治疗,故而作为对照组用药不合适;
  2. 对照组(阿霉素单用)预后不良的临床指标比例更多,包括AFP升高,肝外转移等。

晚期肝癌II期临床试验:索拉非尼+替加氟/尿嘧啶节拍化疗

J Hepatol 2010:126; DOI: 10.1016/j.jhep.2010.01.035

来自台湾地区的研究,共同通讯作者是Cheng AL,对的,他曾经主持索拉非尼亚太地区的III期临床试验(Oriental研究,见Lancet Oncol 2009),前面一篇日志做过简单的介绍。以前也讨论过,尽管索拉非尼被批准用于临床治疗,而且HR值为0.7左右,也算满意,但是因为患者的自然病程很短,所以生存时间的绝对值延长非常有限,不足3个月。国立台大医院的学者试图在索拉非尼的治疗基础之上,合用化疗以进一步提高疗效。我们也知道,大多数肝癌患者都合并慢性肝病,对化疗的耐受力非常有限,所以传统的大剂量冲击治疗显然不能考虑。本研究中作者使用了小剂量持续化疗,就是所谓的metronomic chemotherapy,我将其翻译成“节拍化疗”,可能未必准确。

没有随机对照的II期临床试验的结果难以判断,历史对照是个不得而已的选择。本研究所纳入的患者与Oriental研究相似,就确保了可比性,共有53名患者纳入了本研究。本研究在索拉非尼的常规用药基础上(索拉非尼 400 mg po bid),加用了替加氟/氟尿嘧啶的节拍器化疗(基于125 mg/m2的替加氟剂量,po bid)。下面就陈述一下安慰剂组、不加用化疗(这两个数据来自Oriental研究)和加用化疗(来自本研究)的数据。这个效果怎么样,看起来还不错。

  • 中位肿瘤进展时间(月):1.4、2.8、3.9;
  • 中位生存时间(月):4.2、6.5、7.4;
  • 半年生存率:36.7%、53.3%、56.6%。

作为II期临床试验的最重要的终点就是副作用了,而且晚期肝癌患者对索拉非尼的副反应本来就比较重,加用小剂量化疗是否会增加副作用就更值得关注。据作者概括,联合治疗的安全性较好。

作者探索了一下临床病理特征与治疗反应的关系,发现年龄小、男性和ECOG一般情况评分增加的病人的无进展生存时间较短,CLIP评分较高(3或4)的患者生存时间较短。作者没有了解生物学标志物与治疗反应的关系,算是一个遗憾。

苏尼替尼在晚期肝癌:不仅仅是II期临床试验

@J Clin Oncol 2009, DOI: 10.1200/JCO.2008.20.9908
苏尼替尼(sunitinib)的又一个II期临床试验(以下简称“II期”)结果出来了,为什么是“又”呢?因为2007年ASCO年会上Faivre SJ等已经发表过一些sunitinib的II期临床试验结果。5月26日JCO上在线正式发表了美国麻省总医院Andrew X Zhu等的试验结果。先沾点仙气,跟Zhu AX套点近乎,我跟他有过一面之缘,曾经来我们所里开过讲座,我负责跑腿到酒店去接他的,嘿嘿,再透露一下,他的黑莓貌似是7290的,真落后。。。我当时用的是巨大屏幕的7730,嘿嘿。得瑟完毕,回到这篇研究报道。

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II期的研究对象是病人,具体到本试验的对象是34个晚期肝癌病人(85%是BCLC C期的,剩下的是B期的)。没有限制特定分期的病人进行试验,故而限制了历史对照的使用;II期原则上是不设对照组的,又没有按照Llovet等人鼓吹II期试验也要设置个对照组(10.1200/JCO.2008.19.1973),因此疗效是很难评估。因此,我也觉得,疗效评估是不可靠的——当然,这些不是II期的主要目的,安全性评估才是主要的,但是这又不是我关注的重点。

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为什么说不仅仅是一个II期临床试验呢?
首先,Senior author(等同于PI?)里有了Jain RK的影子,这个东西就变得好玩了,使用影像学方法评估疗效就成了标配。这位提出并大力提倡“血管正常化”的大牛,非常善于使用影像学,尤其是磁共振的方法监测抗血管生成疗效,于是DCE-MRI纳入了本研究,选择了Ktrans和Kep两个反应血管通透性的参数来评估治疗反应。有意义的发现在于:两个疗程后进展减缓(以RECIST标准来评估)的患者血管通透性下降显著。

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其次是测定了外周血的一组指标的有意义的发现。作者测定了治疗前后多个时间点的血浆细胞因子,不出所望,血浆VEGF、PlGF治疗后上升(2007年Kerbel等在动物实验上[10.1073/pnas.0708148104]就有这个发现),sVEGFR2/3、CPC治疗后下降。有意义和有趣的发现主要集中于IL-6、SDF-1α和c-KIT,尤其是IL-6,这东西无论是基础水平,还是治疗一个疗程后或治疗结束时的变化都与肿瘤进展和患者的生存是相关的:IL-6越高的患者,或者治疗过程中下降较少的患者,预后较差。SDF-1α和c-KIT也有类似的重要性,不过较弱。问题来了,抗血管生成关这些炎症/趋化因子什么事情?SDF-1α跟血管生成的关系,我能理解,这东西是趋化内皮祖细胞(CPC/EPC)的主要细胞因子,但IL-6在肝癌的发生上的确火的不得了,但跟肝癌的进展有个啥关系?