化疗在晚期肝癌的最后一搏?

J Clin Oncol 2013 Aug 26; DOI: 10.1200/JCO.2012.44.5643

这个3期临床试验在亚洲地区开展,研究负责人是南京八一医院的秦叔逵教授,我们研究所也参与了这项研究。这个研究在设计阶段,索拉非尼这货还没有成为晚期肝癌的标准治疗。当时晚期肝癌的全身治疗可谓是哀鸿遍野,只有一些2期临床试验给某些化疗方案增添了微弱光芒,其中FOLFOX4方案在中国患者的表现还算引人注目。FOLFOX4原本是是晚期结直肠癌的一个标准化疗方案,包括了FOL(亚叶酸)、F(5-氟尿嘧啶)和OX(奥沙利铂)。这个被称为EACH的研究将FOLFOX4方案跟阿霉素单药治疗作比较。至于为什么要选择阿霉素作为对照,论文中没有提及。

研究入组了371名晚期肝癌患者,按照1:1的比例随机分配治疗方式。因为两个治疗方式的给药存在明显不同,就没办法做到盲法。直奔主题,叙述最后的结果:在预设的随访终点时,采用intention-to-treat的方式进行分析,FOLFOX4组的生存时间比阿霉素组稍长(6.40月 vs 4.97月),但无统计学差异(P=0.07),两组中位无进展生存时间分别是2.93月和1.77月(P<0.001),两组的缓解率分别是8.15%和2.67%。采用post hoc方式,对患者继续随访了7个月,则发现FOLFOX4对生存率的改善表现为临界的统计学差异(6.47月 vs 4.90月,P=0.04)

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↑ 预设随访终点时的分析

image ↑ post hoc延长随访时间的分析

同期发表在JCO杂志上brivanib试验的结果相似,这个化疗方案也给人一些希望,但又差那么一口气。另外,这个研究结果现在发表出来,已经有些“过时”,这已经是一个“post-sorafenib”的时代,现在需要寻找的是比sorafenib更管用的药物,而不是停留在绝望的化疗时期,在矮子里面拔将军。但我以为,这个研究的意义远非如此,在中国人主持的肝癌全身治疗的临床试验中,这是我见过设计最为严格的一个。尽管最终结果不符合预期,但意义非凡。肝癌这个毛病,中国人有责任做更多的探索。

[快报]ASCO 2012:来自中国肝癌研究者的声音

尿素软膏可预防索拉非尼的手足皮肤反应

http://abstract.asco.org/AbstView_114_97226.html

这是一个多中心II期临床试验,第一作者是复旦大学附属中山医院肝癌研究所的任正刚教授。

试验募集了868名接受索拉非尼治疗的肝癌患者,患者被随机分为两组,治疗组接受尿素软膏预防性治疗,对照组接受医师的经验治疗(但不包括尿素软膏),两组患者数分别为439和432人。12周后,尿素软膏预防组的手足皮肤反应显著低于对照组(56.0% vs 73.6%,P < 0.0001),并且对于较为严重(不低于2级)的手足皮肤反应的发生率在尿素软膏组也较低,但无统计学差异(21.9% vs 29.2%,P = 0.1638)。此外,尿素软膏还可以推迟手足皮肤反应出现的时间,两组患者出现第一次皮肤反应的中位时间分别为84天和34天(P  < 0.001)。

Full citation: Ren Z, et al: A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand-foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4008)

START亚组分析:接受介入+索拉非尼联合治疗,中国患者疗效似乎更好

http://abstract.asco.org/AbstView_114_93045.html

这也是一个多中心的临床试验,是“亚洲TACE+索拉非尼肝癌研究(START)”的中国区亚组分析。第一作者是第四军医大学附属西京医院的韩国宏教授。

作者说,在ILCA 2011会议上,START的结果已经部分公布了,结果挺不错,晚期肝癌患者接受TACE(如下简称“介入”)+索拉非尼治疗可获得9.3月的中位无进展生存时间;而在当时,以为随访时间不够,患者的中位生存时间还未随访到。这是整个亚洲地区的试验结果。

简言之,START试验治疗方式是:使用碘油+阿霉素行介入治疗,每6-8周治疗一次;在首次介入后开始口服索拉非尼治疗,此后在每次TACE治疗前后的3天暂时中断用药。使用mRECIST标准来评估肿瘤治疗反应。共64名不能切除的中国肝癌患者纳入了这个分析,其中绝大部分(94.9%)合并乙肝病毒感染,患者接受治疗的中位时间持续6.4个月。分析发现,肿瘤进展的中位时间是10.6个月(略好于整个亚洲地区的9.3月),中位生存时间为16.5月。肿瘤反应率为44.3%,11.5%的患者出现肿瘤进展。这些结果看起来不错。

Full citation: Han G, et al: Evaluation of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) plus sorafenib in Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A subgroup analysis of START trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14605)

强化化疗免疫治疗

http://abstract.asco.org/AbstView_114_99404.html

第一作者是来自于山东保法肿瘤治疗组/济南保法肿瘤医院(直译)的于保法院长。

自体细胞免疫治疗在前列腺癌的治疗取得了可喜的结果,作者受启发,在晚期肝癌尝试这个治疗方式。作者比较了强化的化疗免疫治疗(注射药物包括氧化剂、细胞毒性药物和半抗原)的瘤内注射(简称IMCIT)与单纯的化疗药物瘤内注射的疗效差别。研究募集了447名晚期肝癌患者,并比较两组患者的生存率。

研究发现,不管患者带有单个还是多个肿瘤(这里作者用词可能有误“mutable”应为“multiple”),与单纯化疗药物瘤内注射组相比,IMCIT组可获得更好的半年和一年生存率。这个结果看起来不错,但在这个结果基础上,作者不恰当地获得了一些结论,如称该治疗是安全、成本效益比良好、副作用较小且生活治疗更优(都没有数据支持)。

吐槽点还不只如此,例如结果部分,作者描述了一系列推测的肿瘤内的反应,例如肿瘤凝固,缓慢释放药物,肿瘤细胞被杀死释放自体肿瘤抗原,从而诱发免疫反应等等。总而言之,这个摘要本身的科学性实在是不敢恭维。

Full citation: Zhang B, et al: Intensity modulation of chemoimmunotherapy for late stages of liver carcinoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14716)

RSF-1因子的预后价值

http://abstract.asco.org/AbstView_114_96153.html

这不是一个临床试验,但却是一个临床研究。第一作者为复旦大学附属中山医院肝癌研究所的徐泱博士。

RSF-1是remodeling and spacing factor 1的全称,又名HBXAP。在多种实体肿瘤中,该因子均呈过表达状态,并且具有一定的预后价值。在本研究中,作者便是研究该因子在肝癌进展中的作用。

对包括254名手术切除肝癌标本的组织芯片进行免疫组化染色,作者发现RSF-1高表的患者术后复发率较高,且RSF-1的表达与MMP9的表达和乙肝病毒感染状态相关。体外实验还发现,RSF-1的表达可以促进肝癌细胞的增殖和侵袭,且可调节肝癌细胞的MMP9表达。

Full citation: Xu Y, et al: RSF-1/HBXAP to predict prognosis in HBV-related hepatocellular carcinoma patients after curative resection. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e14538)

我国乙肝现患率及相关危险因素

Vaccine 2009:6550; DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.08.048

好容易看到了一篇奇文,改变了我的一些看法。以前我一直以为我朝乙肝现患率等流行病学证据被当做国家机密保护起来,不做发表的。但刚刚看到了2009年的这篇文章后,我才意识到自己见识浅薄。1992年,我朝开始实施婴儿乙肝疫苗注射以来,乙肝现患率也发生了明显的改观。2005年12月~2007年12月,中国疾病预防和控制中心(CDC)对全国1~59岁的人口进行随机抽样,血清检查,总共纳入了160个县、369个乡镇,8.2万人口,数据具有一定的权威性。主要结果如下:

 

2012-02-17_hbsag

↑ 各个年龄段乙肝病毒携带者比例:1992年与2006年对比

 

1. HBsAg、抗HBs和抗HBc的阳性率分别是7.2%、50.1%和34.1%;而1992年HBsAg的阳性率为9.8%。这样估算一下,目前全国大约有1600万~2000万的乙肝病毒携带者

2. 5岁以下儿童的HBsAg阳性率为1%(相比较1992年下降幅度达90%);

3. 在任何年龄组,HBsAg的阳性率下降均与乙肝疫苗接种相关;

4. 与HBsAg的阳性率相关的特征包括:

  • 性别:男高女低,男性和女性分别为8.6%和5.7%;
  • 地区:西部地区阳性率较高;
  • 婴儿接生:在小医院或在家出生的儿童阳性率较高;
  • 年龄:年龄越大,阳性率越高(参考上图);
  • 民族:如壮族最高(13.4%),而蒙古族最低(2.1%);
  • 职业:public worker(包括宾馆、医院、理发店、运输中心等与公众接触比较多的工作者)HBsAg阳性率最高(22.9%),卫生工作者阳性率最低(为2.7%)。
  • 学历:受教育程度越高,阳性率越低,大学生阳性率最低(3.1%),而文盲为9.7%。

 

Full citation: Liang X et al: Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine 2009, 27:6550-6557.

[快报]大陆学者在NEJM上再次发表研究论文一篇

国内研究者越来越注重特发事件的报道,今年3月份,北京儿童医院丁洁等曾经在这个杂志上报道了三聚氰胺与儿童肾结石的关系。而这篇论文来自于北京地坛医院(Xing-Wang Li)和朝阳医院(王辰)的合作研究,描述来自我国的一组426名H1N1流感患者的特征。

等着去用显微镜,随便翻了翻这一期NEJM(新英格兰医学杂志)的更新,惊喜的再次看到了大陆学者的影子。

国内研究者越来越注重特发事件的报道,今年3月份,北京儿童医院丁洁等曾经在这个杂志上报道了三聚氰胺与儿童肾结石的关系。而这篇论文来自于北京地坛医院(Xing-Wang Li)和朝阳医院(王辰)的合作研究,描述来自我国的一组426名甲型H1N1流感患者的特征,有兴趣的可以去看看全文。这样的及时报道无疑意义重大,但是终究还是观察性的研究。我最期待的还是高质量的随机对照试验发表在NEJM上,例如苯那普利在慢性肾病治疗的临床试验,主要研究这是南方医科大学南方医院侯凡凡,她今年也当选了中国科学院院士。

大陆学者在NEJM上发表的研究论文前面曾经做过总结

大陆学者在新英格兰医学杂志上发表的研究论著

新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, NEJM)的影响力自不必说。近年来(1996-2009年),中国大陆的学者在该杂志上也发表了8篇研究论著。检索标准为:1996-2009年,主要作者(通讯作者和第一作者)单位是大陆的机构,文章形式是“original article”

新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine, N Engl J Med, NEJM)的影响力自不必说。近年来(1996-2009年),中国大陆的学者在该杂志上也发表了9篇研究论著。检索标准为:1996-2009年,主要作者(通讯作者和第一作者)单位是大陆的机构,文章形式是“original article”。

通讯作者单位(共6篇):

  1. 复旦大学中山医院(共同通讯作者单位):microRNA与肝癌(内容介绍见这里
  2. 北京大学第一医院(通讯作者、第一作者单位):三聚氰胺与儿童肾结石
  3. 中国疾病预防控制中心(通讯作者、第一作者单位):血吸虫传染的防治
  4. 阜外医院(通讯作者、第一作者单位):吸烟对中国人死亡的危害
  5. 中国医科大学一附院(通讯作者、第一作者单位):碘摄入与甲状腺疾病
  6. 南方医科大学南方医院(通讯作者、第一作者单位):苯那普利在慢性肾病治疗

第一作者单位(共3篇):

  1. 广东心血管病研究所(第一作者单位):肺动脉狭窄的球囊扩张
  2. 四川省人民医院(第一作者的共同单位):TLR3与老年黄褐斑退变
  3. 阜外医院(共同第一作者单位):中国人主要死因

updated, 2009-10-14, 增加1篇共同第一作者的题录。