干扰素不能预防术后肝癌复发?

Ann Surg 2011 Nov 19; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182363ff9

尽管我们中心(J Cancer Res Clin Oncol 2006)、香港大学(Ann Surg 2007)和台湾长庚大学学者(Cancer 2004)均已经报道过干扰素α的防复发作用,即在根治性治疗(包括手术切除和局部消融治疗)后使用干扰素α可以减少肝癌的复发,多个Meta分析的结果也支持干扰素的预防复发的作用。但本文所介绍的这个来自台湾的多中心的随机对照试验却得到了不同的结论。

该研究共纳入了268名肝炎相关的肝癌患者,其中约4/5为乙肝相关肝癌,其余为丙肝相关肝癌。将患者随机分为干扰素治疗组和观察组后,干扰素α-2b组的治疗剂量是每周3次、每次500万单位肌肉注射,治疗时间持续53周。根据患者的反应调整治疗剂量。

对这些患者进行了中位时间为63.8月的随访,尽管发现在治疗结束时干扰素可以获得较好的病毒反应,即HBV DNA和HCV RNA阳性率在治疗组均较低;但遗憾的是,该试验却发现干扰素α-2b不能减少患者的复发,也不能减少患者的生存(下图)。

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再对亚组的患者进行分析,结果同样让人沮丧。不管是乙肝相关还是丙肝相关的肝癌,干扰素的辅助治疗均不能改善患者的预后。并且,干扰素的治疗还带来了白细胞、粒细胞及血小板减少以及疲乏等并发症。

这个结果显然为干扰素的预防复发治疗浇了一盆冷水,以为该临床试验中位随访时间较长,且是一个多中心的随机对照试验,具有更多的说服力。但是,尽管是一个随机对照研究,但是治疗组和对照组间还是存在一些细微的不平衡。干扰素α-2b治疗组患者的肝炎活动显著多于对照组(P=0.040),并且肿瘤的中位直径较大(3.5 cm vs 3.0 cm,P=0.158),只是不是统计学差异。遗憾的是,作者对可能影响预后的因素进行平衡后,干扰素还是没能显示出治疗作用。

维生素K2对肝癌的复发没有预防作用

Hepatology 2011;54:532 DOI: 10.1002/hep.24430

这是来自日本31个中心,包括548名肝癌患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验的结果。

肝癌术后复发始终是个头疼的问题,目前的卫生状况决定了能接受根治性治疗(根治性射频消融或手术)的患者比例不高,并且高复发率也是个大问题,因为即使是小肝癌患者,术后的5年生存率也只有50%左右。术后复发的防治始终也是相关从业人员的一个兴趣热点,我们中心以前也做过尝试,发现术后α-干扰素的长时间使用可以推迟患者的复发(注意,只是“推迟”),延长患者的生存期(Sun et al. J Cancer Res Clin Oncol 2006)。这个结果也得到了Meta分析的支持,但似乎没有进入不了主流视线。在复发的预防方面,日本的学者也从来没有放弃过尝试,他们尝试过术后尿嘧啶的预防性化疗和维甲酸使用,但也纷纷宣告失败。目前的总体情况让人沮丧,AASLD的肝癌诊疗指南里还没有给出一个让他们足够信服的肝癌术后辅助治疗的方式。

维生素K2对肝癌的抑制作用可能来源于JAMA杂志2004年的一篇报道,日本学者Habu等发现一些使用维生素K2预防骨质酥松的女性,她们的肝癌发病率会较低(Habu et al. JAMA 2004)。其后纷纷有一些零星的报道,但维生素K2对肝癌复发的预防作用是否存在还没有统一的意见,虽然还有些基础研究发现维生素K2可以抑制肝癌细胞生长。维生素K2具备一个优秀的化学预防的药物的条件,它作为一个用于预防骨质酥松的药物,可以长久使用但没有明显的副作用。

基于这些,日本学者Yoshida牵头了这项多中心的随机对照试验。正如标题所述,结果是让人失望的。他们从04年开始这个试验,在07年的第二次中期分析后终止了这项研究。他们一共募集了548名接受过根治性射频或手术的肝癌患者,患者随机接受安慰剂、45 mg/d或90 mg/d不同剂量的维生素K2口服。作者将高低剂量的维生素K2治疗组合并之后,发现维生素K2对肝癌的复发没有预防作用(HR=1.150,95% CI:0.843-1.570)。从复发的曲线上看,90 mg/d的较大剂量维生素K2似乎有促进复发的趋势,真不给力。