晚期肝癌二线治疗的新选择:卡博替尼

N Engl J Med. 2018;379:54. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究最先获得成功,创造了历史,并且已经在国内上市了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括VEGF受体、MET和AXL等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。这个叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授,可惜没有看到中国大陆的中心参与此项研究。

该研究入组的是接受过索拉非尼且在全身治疗中肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照,目前研究结果完整地发表在NEJM杂志上。在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049。从亚组分析看,卡博替尼对亚洲患者的疗效似乎一般,但矛盾的是,对乙肝患者的疗效反而会好一些。次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,但比安慰剂要高(4% vs 0.4%,P=0.0086)。如果从疾病控制率(DCR)看,对照组的DCR也有33%,可见这个指标的不靠谱。

OS: cabozantinib vs placebo

最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。整体而言,卡博替尼的副作用发生率是安慰剂的两倍左右。

这样一来,晚期肝癌的药物治疗选择就变得丰富了起来,这里顺手更新了一下晚期肝癌的治疗选择树。就目前为止,一线治疗还是更推荐索拉非尼,虽然仑伐替尼的数据看起来似乎更好,但后者缺乏的二线治疗。

treatment choice for adv HCC

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular CarcinomaN Engl J Med 379:54-63, 2018

合并门脉癌栓的肝癌:介入联合放疗疗效优于索拉非尼

JAMA Oncol. 2018;4:661; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5847

门静脉癌栓是晚期肝癌的标志,在分期上已经属于BCLC C期了,治疗效果很差,美国和欧洲的指南均推荐索拉非尼治疗。然而,因为索拉非尼治疗费昂贵,且疗效一般,所以寻求其他治疗的努力就没有停止过。这是一项韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验,入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的晚期肝癌患者。只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了本研究,门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1:1的比例随机接受TACE(每6周一次)联合外放射治疗(总剂量45 Gy,TACE治疗后3周内开始放疗)或单用索拉非尼口服。

在2013年7月至2016年年底期间,研究一共募集了90例患者。在主要研究终点方面,介入+放疗组的患者12周的无进展生存率更高(96.7% vs 34.3%,P<0.001),24周的肿瘤客观缓解率也更高(33.3% vs 2.2%,P<0.001)。介入联合放疗组有5例(11.1%)得到了转化,获得了根治性手术的机会。但作者没有交代这几个患者的是不是肉眼癌栓消失了,因为只有这样才能算是严格意义上的根治性手术的机会。

此外,介入+放疗组至肿瘤进展时间也更长(31.0 vs 11.7周,P<0.001),然而,总体生存的获益其实比较有限(55.0 vs 43.0周,HR=0.61,P=0.04)。

OS in HCC: TACE+RT vs sorafenib

祝贺肝癌的外反射治疗取得了相对高级别的临床证据。

对于门脉分支癌栓的患者,肝功能允许的范围内,就像本研究所入组的患者,我们的经验是首选手术切除。尽管这样的患者术后的复发率非常高,但我们相信,患者还是可以从手术中生存获益的,但是我们缺少确切的证据支持这一点。近期,我们还跟恒瑞公司一起发起了一项单臂的临床研究,对于接受了根治性切除的手术患者,试用阿帕替尼抗复发治疗,患者可以免费获赠药物。目前已经入组了10余例患者,疗效还不错的样子,期待最终的结果分析。

 

Full citation: Yoon SM, et al: Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4:661-669, 2018

晚期肝癌 pembrolizumab 二线治疗的2期临床试验结果

Lancet Oncol. 2018 Jun 1; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6

这个叫做KEYNOTE 224的单臂的2期临床试验,初步评估 pembrolizumab(商品名Keytruda)在晚期肝癌二线治疗中的疗效和安全性。研究结果已经被多次公布了,包括2018年的ASCO年会,把前面的一段文字贴过来就行了。

……所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab 的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

尽管 Keytruda 在肝癌的使用并没有指征,但国内还是有不少患者在花大价钱尝试,而 Opdivo(nivolumab)有FDA批准的二线治疗指征,尽管并非基于随机对照的3期研究。从目前公布的数据看,这两个药物的疗效也相似。Keytruda 是每3周用药一次,Opdivo 每2周用药一次,前者使用起来稍方便一些。

目前,完整的研究结果终于发表了出来,还是有一些其他有意思的细节值得琢磨的。

在获得肿瘤缓解的患者当中,2/3的患者在治疗后2个月以内就会出现疗效,换言之,如果在2月之内没有显示出肿瘤缩小,继续治疗的话,肿瘤缓解的几率就比较低了。

虽然获得肿瘤缓解的患者数目不足20%,但有一半左右的患者会出现肿瘤的不同程度的缩小,看起来乙肝或丙肝相关肝癌的患者更容易出现肿瘤的缩小。

以晚期肝癌治疗的金标准OS来衡量的话,二线治疗的患者的中位生存期也只有12个月左右。这个数据让人担忧。Opdivo的2期研究没有报道出中位OS,因为随访期还不够长,但从报道的数据推测,中位OS应超过15个月。不管怎样,都期待这两个药物在随机对照的3期临床试验(CheckMate 459,KEYNOTE-240,和KEYNOTE-394)中的表现。

 

Full citation: Zhu AX, et al: Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018

ASCO 2018肝癌摘要选读 #ASCO18

 

雷莫芦单抗可成为晚期肝癌的二线治疗

尽管前阵子看到了礼来公司的新闻稿,报道了雷莫芦单抗(ramucirumab)在晚期肝癌的二线治疗的临床试验取得了成功,但并没有放出详细的数据。这次ASCO年会上,该研究的数据第一次被公布了出来,所以应该算是今年最重要的一个报道。

几年前,雷莫芦单抗在晚期肝癌的3期临床试验(REACH研究)中未能达到主要终点,但在亚组分析中,对于AFP升高的患者,该药显示出一定的治疗作用,我当时曾做过介绍,标题是“失败但有希望”。目前报道的这个后续研究叫做REACH-2研究,算是实现了这个希望。

这项研究的主持者仍然是Andrew X. Zhu教授,没看到有中国大陆的中心参与这项研究。作为2线治疗,入组的是索拉非尼耐药或者不能耐受的患者,但加上了基线血清AFP≥400 ng/mL的限制条件。给药方式是静脉注射,每2周一次,每次8 mg/kg,对照组则给予安慰剂。研究一共入组了292例患者,按照2:1的比例随机接受雷莫芦单抗或安慰剂对照。主要研究终点方面,雷显著延长患者生存时间(8.5月 vs 7.3月,HR=0.710,P=0.0199),此外还显著延长PFS(2.8月 vs 1.6月,P<0.0001),但客观反应率(ORR)并不高(4.6% vs 1.1%,P=0.1156)。雷的主要副作用是高血压和低钠血症。

 

卡博替尼可成为晚期肝癌的二线治疗

这项研究的结果其实在近年1月份的ASCO-GI(GICS)会议上报道过一次,现在又再来一次。这是一项全球多中心、安慰剂对照、双盲设计的3期随机对照研究(CELESTIAL研究),研究的主持者是Abou-Alfa教授,中国大陆也有中心参与。本研究所入组的患者是接受过索拉非尼及其他全身治疗,但至少对其中一种治疗耐药的的患者。研究一共入组了707例患者,按照2:1的比例接受卡博替尼(cabozantinib)治疗(每日60 mg口服)或安慰剂对照。在主要研究终点方面,卡博替尼显著延长患者的生存期(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049)。次要研究终点方面,卡博替尼还延长PFS(5.2月 vs 1.9月,P<0.0001),但客观反应率不高却有统计学差异(4% vs 0.4%,P=0.0086)。卡博替尼的主要副作用跟其他小分子酪氨酸激酶相似,包括手足皮肤反应、高血压、肝酶升高、腹泻等等。再次期待一下完整的研究结果早日发表出来。

这样一来,晚期肝癌的二线治疗有了3个选择,除了已经上市的瑞戈非尼,还多了雷莫芦单抗和卡博替尼两个选择。

 

Pembrolizumab在晚期肝癌二线治疗中的表现中规中矩

这是pembrolizumab(Keytruda)在晚期肝癌的2期临床试验(KEYNOTE-224)数据的更新。在这项单臂的2期临床试验中,所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

还是期待着pembrolizumab在二线治疗的3期随机对照研究(KEYNOTE-240)中的表现。

 

索拉非尼可以延长介入治疗的无进展生存期

尽管前面报道过的SPACE研究中,索拉非尼并不能为介入治疗增效。SPACE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验,研究设计非常严格,在TTP和OS等多个终点上,索拉非尼与介入的联用都没有显示出累加效应。但日本人不信邪,开展了这个多中心、开放标签的2期临床试验(TACTICS研究),研究主持者是目前如日中天的kudo教授。

研究一共募集了156例患者,按照1:1的比例随机接受介入和索拉非尼联合治疗或者单纯的介入治疗。联合治疗组中,患者先接受400 mg/d的索拉非尼口服2-3周,再接受介入治疗,随后索拉非尼的剂量升高至标准剂量(800 mg/d)。主要研究终点包括PFS和OS。联合治疗显著延长PFS(25.2月 vs 13.5月,P=0.006);但因为死亡事件较少,目前还无法比较OS的差别。此外,联合治疗组TTP更优(24.1月 vs 13.5月,P=0.004),TTUP(肿瘤进展至无法接受介入治疗的时间)也更优(26.7月 vs 20.6月,P=0.02)。希望随访数据成熟之后,可以看到联合治疗进一步延长患者生存的结果。

 

晚期胆道系统肿瘤:GS方案化疗与GC方案疗效相似

目前吉西他滨+顺铂(GC)是晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案,在这项研究中,评估吉西他滨+替吉奥/S-1(GS)方案是否不劣于GC方案。这是日本学者开展的一项3期临床研究(JCOG1113, FUGA-BT研究),研究设计是非劣效检验。研究一共募集了354名患者,在主要研究终点方面,GS和GC组患者的中位生存期分别为15.1月和13.4月(非劣效检验,P=0.046)。两组的PFS也相似(分别为6.8月和5.8月),肿瘤反应率分别为29.8%和32.4%。两组的不良反应发生率分别为29.9%和35.1%。这项研究表明,可以考虑用替吉奥替代顺铂,作为晚期胆道系统肿瘤的标准化疗方案了。

 

瑞戈非尼在晚期胆道系统肿瘤的2期临床试验

目前晚期胆道系统肿瘤的一线治疗是吉西他滨为主的化疗,但耐药之后的治疗非常有限,这项在美国开展的多中心的研究评估瑞戈非尼作为化疗耐药患者的2线治疗。研究一共入组了39例患者,在32例可评估治疗反映的患者中,6月生存率为50.9%,这达到了本研究的主要研究终点。一年生存率为35%,中位PFS为3.7月,中位OS为9.9月,其中2例(6.2%)的患者出现了部分缓解。希望晚期肝内胆管细胞癌患者多一个治疗选择吧。

博客搬迁到了VPS上了

2009年8月将我的这个博客独立了出来。这近9年的时间里,一直使用的是合租主机,还是相当稳定的。但最近几个月流量都多少不同的超了,但按照我的这点访问量,应该不至于流量超额,很诡异。

这个月初,流量就被早早的消耗光了,看起来是被攻击了,而且到下个月1号才能恢复访问。因为超出的流量实在是太多,主机商不肯破例再次给我重置流量。于是就干脆把这个博客给搬到了一个自购的VPS主机上。没有cPanel的帮助,我没有通过命令行方式部署WordPress的能力,这里多亏了老同学 @Hydjan 的远程协助,花一天的时间就把博客恢复了出来,在此表示感谢。

既然搬到了自己的VPS,维护成本提高了不少。但愿别再次碰到幺蛾子的事情,被毛子的某个IP给关注上,把我的流量又给吃光。

槐耳颗粒可预防肝癌术后复发

Gut, May 2018; doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983

肝癌术后辅助治疗一直是临床研究的痛点,目前被多中心的随机对照研究证实有效的术后辅助治疗只有CIK治疗了(来自韩国人的研究,Gastroenterology 2015)。但可能介于CIK治疗的不良名声,CIK目前在国内已经很少应用了。

本日志介绍的是一项在国内30多个中心开展的开放标签、空白对照的随机对照研究,研究的主持者是陈孝平、张万广和Ping Yin教授。从funder来看,这是一项研究者发起的临床试验。虽然在国内多个学术会议的卫星会上,多次看到这项研究的结果的展示,但完整的结果发表了出来之后,还是有必要做仔细的阅读。

在这项研究中,接受了根治性手术的BCLC A期或B期的肝癌患者,按照2:1的比例随机接受槐耳颗粒口服或者空白对照,干预时间是96周。因为研究者认为,普通的中国人一般都能识别出药物的特殊口味,所以对照组没办法设置安慰剂对照,所以只好设置了空白对照。

2011年至2014年期间,一共有39个中心的1044例患者入组了本项研究。因为治疗组和对照组分别有10例和32例受试者在入组后的第一次随访时即失访,所以最终分别有686和316例受试者的数据纳入了最终的分析。在中位随访73.6周之后,研究的主要终点方面,槐耳颗粒显著延长患者的平均RFS(75.5周 vs 68.5周,HR=0.67,P<0.001)。可能因为治疗组还没有达到中位RFS,所以作者选择了报道平均RFS数值,而非中位RFS数值。此外,从数据看,所有纳入最终分析的受试者都可以获得确切的96周内的复发数据,所以可以比较两组间的96周无复发生存率,在这个终点方面,槐耳也优于对照组(62.4% vs 49.1%,P=0.0001)。并且,在亚组分析中,多数亚组都倾向于槐耳的治疗。次要终点方面,槐耳提高患者的96周生存率(95.2% vs 91.5%,P=0.021),降低了肝脏以外的肿瘤发生率。

此外,与对照组的“副作用”相比,槐耳的副作用并没有更多(25.5% vs 22.8%)。

整体而言,中药的疗效经受住了严格的多中心随机对照研究的检验,这是一件值得庆贺的事情。不多评论。

 

Full citation: Chen Q, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut 2018