槐耳颗粒可预防肝癌术后复发

Gut, May 2018; doi: 10.1136/gutjnl-2018-315983

肝癌术后辅助治疗一直是临床研究的痛点,目前被多中心的随机对照研究证实有效的术后辅助治疗只有CIK治疗了(来自韩国人的研究,Gastroenterology 2015)。但可能介于CIK治疗的不良名声,CIK目前在国内已经很少应用了。

本日志介绍的是一项在国内30多个中心开展的开放标签、空白对照的随机对照研究,研究的主持者是陈孝平、张万广和Ping Yin教授。从funder来看,这是一项研究者发起的临床试验。虽然在国内多个学术会议的卫星会上,多次看到这项研究的结果的展示,但完整的结果发表了出来之后,还是有必要做仔细的阅读。

在这项研究中,接受了根治性手术的BCLC A期或B期的肝癌患者,按照2:1的比例随机接受槐耳颗粒口服或者空白对照,干预时间是96周。因为研究者认为,普通的中国人一般都能识别出药物的特殊口味,所以对照组没办法设置安慰剂对照,所以只好设置了空白对照。

2011年至2014年期间,一共有39个中心的1044例患者入组了本项研究。因为治疗组和对照组分别有10例和32例受试者在入组后的第一次随访时即失访,所以最终分别有686和316例受试者的数据纳入了最终的分析。在中位随访73.6周之后,研究的主要终点方面,槐耳颗粒显著延长患者的平均RFS(75.5周 vs 68.5周,HR=0.67,P<0.001)。可能因为治疗组还没有达到中位RFS,所以作者选择了报道平均RFS数值,而非中位RFS数值。此外,从数据看,所有纳入最终分析的受试者都可以获得确切的96周内的复发数据,所以可以比较两组间的96周无复发生存率,在这个终点方面,槐耳也优于对照组(62.4% vs 49.1%,P=0.0001)。并且,在亚组分析中,多数亚组都倾向于槐耳的治疗。次要终点方面,槐耳提高患者的96周生存率(95.2% vs 91.5%,P=0.021),降低了肝脏以外的肿瘤发生率。

此外,与对照组的“副作用”相比,槐耳的副作用并没有更多(25.5% vs 22.8%)。

整体而言,中药的疗效经受住了严格的多中心随机对照研究的检验,这是一件值得庆贺的事情。不多评论。

 

Full citation: Chen Q, et al. Effect of Huaier granule on recurrence after curative resection of HCC: a multicentre, randomised clinical trial. Gut 2018

靶向MET作为晚期肝癌的二线治疗:失败

Lancet Oncol. 2018 May;19:682; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30146-3

Tivantinib(ARQ 197)是一种选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂,前面介绍过它的2期临床试验的结果。在那项随机对照的2期临床试验中,与安慰剂相比,尽管tivantinib并未显著延长患者的生存期,但在MET高表达的患者中,tivantinib显著延缓肿瘤进展,延长患者生存。正是基于这个潜力十足的2期研究开展了本文介绍的这项3期临床试验。

这项叫做METIV-HCC的研究是一项安慰剂对照、分子标志物指导的3期随机对照试验,所募集的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的晚期肝癌患者,且肿瘤组织中存在MET表达。研究一共募集了340例患者,按照2:1的比例随机接受tivantinib治疗(120 mg po bid)或安慰剂对照。

主要研究终点方面,tivantinib未能延长患者的生存期(8.4月 vs 9.1月,P=0.81),并且,在预设的所有亚组分析中,都未能显示tivantinib的治疗作用。

2018-05-06 20_19_07-Rimassa-2018-Lancet Oncol

次要终点方面,两组之间的无进展生存期(PFS)、肿瘤进展时间(TTP)和疾病控制率均没有统计学差异。

眼睁睁地看着这个潜力十足的药物未能从随机对照的2期研究走向成功的3期研究。尽管这是一项分子标志物指导的随机对照研究,在肝癌领域还算是非常前卫的试验设计,但却未能善终,非常遗憾。结合2期和3期研究的结果,也算是给我上了很好的一课。

小样本量、亚组分析的结果不一定能转化为成功的3期试验的结果,这需要复习一下 NEJM 杂志上The changing face of clinical trials系列的文章,特别是The Primary Outcome Is Positive —Is That Good Enough? 一文。在2期研究中,在MET表达高低是预设的亚组分析,但也未能在3期研究中重复出来,那就更加不用提非预设的亚组分析的结果的可靠性了。

另外,这是不是说明MET这个靶点不值得在肝癌的治疗领域深挖了呢?Lancet Oncol 杂志同期配发的编辑评论写得非常精彩,值得一读,这里就不再搬运他的观点了。简单来说,tivantinib的失败,并不一定是靶向MET的失败,可能只是治疗剂量过低,达不到合适激酶抑制程度所致。

 

Full citation: Rimassa L, et al: Tivantinib for second-line treatment of MET-high, advanced hepatocellular carcinoma (METIV-HCC): a final analysis of a phase 3, randomised, placebo-controlled study. Lancet Oncol 19:682-693, 2018

晚期肝癌:肝动脉灌注化疗未能给索拉非尼增效

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Apr 6; doi: 10.1016/S2468-1253(18)30078-5

迄今为止,没有哪一种治疗可以为索拉非尼治疗增效,本文所介绍的肝动脉灌注化疗(HAI)也不例外。这项叫做SILIUS的研究,是日本研究者开展的一项多中心、开放标签的随机对照研究,在晚期肝癌患者中比较索拉非尼与肝动脉灌注化疗(HAI)联用与索拉非尼单用的疗效。HAI使用的化疗药物是小剂量的顺铂和氟尿嘧啶。

研究一共募集了206例不适合根治性治疗或介入治疗的肝癌患者,按照1:1的比例随机接受联合治疗或索拉非尼单用。在主要终点方面,联用组和单用组之间的中位生存期无统计学差异(11.8月 vs 11.5月,P=0.955)。在所有的亚组分析中,也未能找到HAI的联用价值。

OS: sorafenib+HAI vs sorafenib

但是联合HAI可以进一步抑制肿瘤进展,联用组的至肿瘤进展时间(TTP)显著优于对照组(5.3月 vs 3.5月,P=0.004),无进展生存期(PFS)也临界优于对照组(4.8月 vs 3.5月,P=0.051)。

TTP/PFS: sorafenib+HAI vs sorafenib

联用组的副作用主要是化疗药物相关的,包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和纳差。

迄今为止,还没有任何一种药物跟索拉非尼联用时可以提高索后者的疗效,包括TACE、厄洛替尼、阿霉素,现在又增加了HAI。

 

Kudo M, et al: Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018

Fitbit Versa 初体验(兼与 Pebble 对比)

目前我正用着 Pebble Time Steel,这货非常符合我的使用习惯,但 Pebble 公司被 Fitbit收购之后,软件的开发就基本上停滞了,官方也声称6月份会停止服务器端的维护,目前 bug 渐渐多了起来,而且不可能有解,所以就计划着换一块智能手表。本来首选是 Android Wear(现在叫做 Wear OS),但 Wear 的阵营半死不活,已经很少看到像样的新设备了,那就干脆考虑 Fitbit 吧。这里要感谢 @yachtmaker 的高效代购,要不然我估计要等一个月左右才能买到这个表。

左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa
左边是 Pebble Time Steel,右边是 Fitbit Versa

Fitbit Versa 本质上是一个运动智能手表,但是 Versa 弱化了运动功能,改善了外观和重量,朝智能手表的方向更加靠近。因为我也并非办公室人士,工作日的大部分时间都在手术室里,手表没有佩戴在手上,所以提醒运动的功能可有可无。

硬件方面,Versa 的确非常轻,看了一下 Pebble Time Steel 116g,而 Versa 只有 38g,厚度相似,但Versa看起来要薄很多,戴起来更加无感了。但根据官方参数,Versa 待机时间 4 天以上,我还没有实测。这应该算是值得鼓励,毕竟它 24 小时监测着心率。Versa 的屏幕的确还算可以,很多评测上都给予了好评,据说跟 Apple Watch 的屏幕素质相似,与 Pebble 相比,有了触控的支持,操作起来的确方便了不少。但带来的缺憾就是,不能像 Pebble 那样保持屏幕常亮,抬起手腕等零点几秒钟的时间才能显示时间,还是有些不习惯。震动感非常不错,比 Pebble 粗暴而廉价的震动要舒服得多。相比较 Pebble 而言,运动功能自然更加丰富和强大了,计步、睡眠记录和心率监测都具备了,而且我详细以 Fitbit 的技术积累,误差应该会比较小。但是没有集成GPS模块,在运动时需要借助手机的GPS来做精确的定位,这对我影响不大,我的 Endomodo 账户应该停止更新超过半年了。

软件方面,原生支持中文,要方便不少,早期的 Pebble 因为不支持中文,给中文用户增加了很多麻烦。在通知的处理方式上,差 Pebble 很多。Pebble 的勿扰模式是独立于手机存在的,而且可以在手表上一键打开,也可以根据每天固定的时间点打开和关闭勿扰模式,应该说非常安逸。我手机全天开着勿扰模式,除了通讯录联系人的电话,其他电话和通知一律静音,而所有通知都会推送到手表上去,不重要的消息或者骚扰电话,直接在手表上扫一眼就够了,不需要再打开手机。但现在看起来,这种习惯得改变,毕竟 Pebble 已经不可能复活了。Versa 的勿扰模式是跟随手机的勿扰模式,而不能单独打开或关闭。但 Versa 同样可以设置让哪些 APP 在手表上通知,这点还是要好评。与Android Wear 相比,没有影院模式,也就是说,在看电影时如果把手机改成勿扰模式就行了。更换表盘不太方便,Pebble 在手表上就可以换表盘了,但 Versa 必须在手机上换,而且每次换表盘都必须重新下载安装,需要几分钟的等待时间,以前用过的表盘的参数设置也会丢失,需要重新设置。另外,Versa 的时间显示似乎只支持 AM、PM 的显示方式,而我更习惯于 24 小时的显示方式,目前没有找到调整的选项。

手表本身支持连接蓝牙耳机播放音乐,内置了4 GB的存储空间,可以用于储存 mp3 文件。在线听歌的年代,这个功能实在是毫无必要。另外,Versa 不能控制手机的音乐播放,失去了这个特性让我很伤心。我习惯于手机连接蓝牙耳机听音乐,Pebble 上可以控制手机暂停、上一首、下一首及调整音量(这些功能在蓝牙耳机上也可以完成,只是不够直观),Pebble 上还可以看歌曲信息,这个功能还是很常用的,失去了这个特性,有些遗憾。

还是试着去适应这个新设备吧。

乙肝相关肝癌的手术患者:即使病毒载量很低,抗病毒治疗依然有益

Ann Surg 2018 Mar 8; DOI: 10.1097/SLA.0000000000002727

这是来自于国内东方肝胆外科医院的RCT的研究结果,研究主持者是周伟平教授。其实他们之前发表过类似的研究结果(Ann Surg 2015),另外,他们医院的另一个课题组也有相似的发现(J Clin Oncol 2013),本站此前都做过介绍。其实在后一项研究的亚组分析中,已经发现了类似的结果,我也曾经做过这样的介绍:

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

本日志介绍的研究算是对这个亚组分析的结果做前瞻性的验证。然而,他们却并没有引用这项研究结果。

研究者一共募集了200例低病毒载量的乙肝相关肝癌患者,按照1:1的比例随机接受替比夫定口服或空白对照。低病毒载量的标准是:血清HBV-DNA<2000 IU/mL,也就是说HBV-DNA阴性的病人也入组了该研究。对肿瘤的要求是,BCLC 0-A期,简单地说就是肿瘤单发期且无肝外转移或肉眼癌栓。中位随访5年之后,研究者发现,替比夫定可以减少复发(HR=0.601,P=0.010),5年无复发生存率从32.3%提高至52.0%),且延长患者的生存(HR=0.509,P=0.002),5年生存率从43.7%提高至64.1%。从下图的无复发生存曲线可以看出来,替比夫定主要减少晚期复发(术后2年及以上)并不减少早期复发(术后2年以内)。

 

RFS: telbivudine  vs control
RFS: telbivudine vs control

 

OS: telbivudine  vs control
OS: telbivudine vs control

从字面上,这项研究存在一些可斟酌的点。作者对无法生存期(RFS)的定义不太主流,RFS一般包括复发和死亡两个终点,但作者的定义中只有复发一个终点。这项研究在2008至2010年间完成患者入组,在2015年3月完成随访,但在2015年5月才注册在中国临床试验注册中心,算是事后注册。此外,研究使用的药物是替比夫定,标题写成笼统的抗病毒治疗不太妥当。

 

Full citation: Huang G, et al: Antiviral Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low HBV-DNA Levels: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2018

仑伐替尼在晚期肝癌的疗效与索拉非尼相似

时代变了。在最近十年,索拉非尼一直是晚期肝癌的标准治疗,但随着这个研究的发表,索拉非尼风靡十年、一枝独秀的时代过去了。

Lancet. 2018 Feb 9, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1

不知道为什么仑伐替尼(lenvatinib)的官方的中文名为什么会叫做“仑伐替尼”,而不是民间广泛使用的“乐伐替尼”,这让我有些费解。不会是名字被抢注了?仑伐替尼也是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点与索拉非尼相似,也是VEGF受体,此外还靶向FGF受体、PDGF受体、RET和KIT等靶点。目前已经批准用于甲状腺癌和肾细胞癌。

这项研究(REFLECT研究)的结果在去年5月的ASCO会议上公布了,但是完整的结果到现在才发表出来,等得我好心焦。今年1月份发表在 The Lancet上的肝细胞癌的seminar,提到了这篇文章已经被 The Lancet 接受后,我在Google上多次检索了这篇论文的发表进度,直到昨天孙老师把这篇文章proof分享给了我。

这是一个非劣效设计、开放标签、随机对照的3期临床研究,将仑伐替尼与索拉非尼做头对头的比较,非劣效边界是1.08。可能是介入索拉非尼是标准治疗,而仑伐替尼在民间肝癌患者中的口碑不错,这个研究还是进展得很顺利的。虽然横跨了20个国家和地区的154个中心,但仅仅使用2年多一点时间就完成了954例患者的入组。这些患者按照1:1的比例接受仑伐替尼或索拉非尼口服。仑伐替尼的口服剂量根据体重区分,体重60 kg及以上的患者每日使用12mg;60kg以下,则每日使用8mg。索拉非尼则使用标准剂量,400mg bid。

主要终点方面,仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位生存期(OS)分别为13.6月和12.3月,HR=0.92,95% CI:0.79-1.06,这个置信区间未覆盖非劣效边界的1.08,达到了非劣效的终点;同时也没有发现仑伐替尼在OS这个终点上优于索拉非尼。简单地讲,仑伐替尼的疗效与索拉非尼相似。

OS: lenvatinib vs sorafenib

在OS的亚组分析中,在几个亚组的患者中,在统计学上,仑伐替尼接近优效,也就是说仑伐替尼组的OS可能会优于索拉非尼(HR的95% CI上限在1.05以内),这包括亚太地区患者、乙肝相关肝癌、合并门脉癌栓和/或肝外转移及后续接受抗肿瘤治疗的患者(仑伐替尼的患者更有可能接受后续的潜在根治性的治疗?)。在国内的一些学术会议上,卫材公司的员工或者研究者门也津津乐道于这些亚组分析的结果。

在疗效的次要研究终点上,仑伐替尼组的肿瘤反应率等衍生指标均优于索拉非尼组。值得注意的是,两组患者客观缓解率(ORR)分别为24.1%和9.2%(研究者评估)。仑伐替尼的ORR的数值相当醒目,而nivolumab的2期临床试验中,ORR也只有17%。而索拉非尼的ORR又明显高于它自己的两项3期研究(几乎为零),这就显得很怪异。而在设置盲性的独立影像学评估中,这些数据则更高。如果真能达到接近1/4的ORR,则会有一批服用仑伐替尼的患者可望得到转化,接受根治性的治疗方式。

仑伐替尼的副作用谱跟索拉非尼相似,但排名有差别,仑伐替尼的主要副作用为高血压、腹泻、厌食、体重减轻,索拉非尼则为手足皮肤反应、腹泻、高血压和食欲下降。

非劣效和开放标签的设计,成为了这个重要研究最主要的缺陷。因为这项研究受到了卫材的资助,对于服用竞品索拉非尼的患者的管理,我个人觉得很难做到全心全意,甚至会有些松散。在药物暴露时间上,索拉非尼只有3.7月,而索拉非尼的SHARP研究中,虽然入组的患者更为晚期,但暴露时间为5.3月,BRISK-FL(brivanib vs 索拉非尼在晚期肝癌的3期临床试验,该实验设置了盲法)研究中则为4.1月,这些暴露时间都长于3.7月。同期配发的评论也表示了相似的担忧。

开放标签的研究也可能会出现一些偏向,在存在主观因素的终点事件——ORR——的评估上,仑伐替尼显著优于索拉非尼,但客观的终点事件——OS——上,两者之间却无统计学差异。其实两个口服药物完全可以设置成盲性的研究,但作者在文中解释,说是为了受试者的安全,这个解释非常牵强,例如,在BRISK-FL研究中,研究者就使用了盲法。

整体而言,我相信仑伐替尼的在OS上的获益与索拉非尼类似,可能会比后者有更优的ORR,但这个开放标签的研究总归说服力差了一些。

 

Full citation:  Kudo M, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2018