预测乙肝患者肝癌发病,香港中文大学的模型最准确

Gut. 2015 Apr 30; DOI: 10.1136/gutjnl-2014-309099

预测慢性乙肝携带者/乙肝患者的肝癌患病,已经有多个模型,包括了CU-HCC、REACH-B、NGM1-HCC、NGM2-HCC和GAG-HCC。本站以前还介绍过一个REVEAL-HBV的风险评估模型,不过本文并未纳入比较。而NGM1-HCC则指的是用基于REVEAL-HBV研究获得的nomogram模型,本站前期也介绍过。作者在北美的乙肝人群(n = 2,105)中比较这几个模型的预测能力。就不多废话了,结果显示其中CU-HCC模型最佳,这个模型是香港中文大学Tony S.-K. Mok等人做出来的,原文在2010年发表在JCO杂志上。这个模型具体为:

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以5分和10分为界,分为低危、中危和高危组,5年的无肝癌生存率分别为98.3%、90.5%和78.9%。现在有一组外部数据支持CU-HCC这个模型的话,基本上可以奠定了它的标准地位了。

 

Full citation: Abu-Amara M et al: The applicability of hepatocellular carcinoma risk prediction scores in a North American patient population with chronic hepatitis B infection. Gut 2015, 10.1136/gutjnl-2014-309099.

肝癌免疫治疗:靶向PD-1的惊人疗效

在免疫治疗领域,PD-1/PD-L1和CTLA-4两个靶点可谓红得发紫。前一篇ASCO 2015摘要回顾中已经提及了靶向CTLA-4的初步结果,在另一篇口头报道中,报道了nivolumab(BMS公司,靶点为PD-1)的初步临床试验结果。这是一个1/2期临床试验,共有47名晚期肝癌患者入组了这项研究。这些患者多接受过其他抗肿瘤治疗,75%的患者接受过全身治疗,其中多数为索拉非尼治疗。

以索拉非尼的数据作为历史对照,在可评估客观缓解率的42个病例中,19%的患者获得了部分缓解,其中2例完全缓解。而索拉非尼的客观缓解率只有2%。48%的患者疾病稳定,其中最长者持续了17个月。一年生存率达到了62%,而索拉非尼的一年生存率只有30%。

此外,作者没有报道血清乙肝/丙肝病毒的缓解情况。

南加州大学的Anthony B. El-Khoueiry报道了上述结果。挺吓人的结果。

via MedScape

ASCO 2015肝癌摘要选读

3期研究:S-1作为索拉非尼耐药后的二线治疗(S-CUBE研究)

在日本开展的一个3期临床试验,募集了334名索拉非尼耐药的晚期肝癌患者,按照2:1的比例入组S-1(替吉奥)治疗或对照组。主要终点方面,S-1与对照组没有差别(337.5天 vs 340.0天HR=0.86,P=0.220),但S-1可以显著延长PFS(80天 vs 42天,HR=0.6,P<0.001),S-1的客观缓解率也较高,但是没有统计学差异(5.4% vs 0.9%,P=0.068)。S-1单药化疗在晚期肝癌领域看起来前景堪忧。

 

2期研究:化疗基础上联用EGFR抗体不能为胆道系统肿瘤治疗增效

一项随机对照的2期研究,共93例患者入组本项研究,这些患者均为KRAS野生型的胆道系统恶性肿瘤(BTC)患者,患者按照2:1比例随机分组,分别接受吉西他滨/顺铂+EGFR抗体(帕尼单抗Panitumumab,安进公司,联用组)或吉西他滨/顺铂化疗。毒性方面,联用组皮肤毒性更多,其他严重副反应发生率相似。半年PFS率相似(55% vs 73%),中位PFS时间相似(6.7月 vs. 8.2月,HR=0.73),中位生存时间亦相似(12.8月 vs. 21.4月,HR=0.74)。应该说联用组的趋势显得更差,这也意味着在BTC领域探索EGFR抗体希望渺茫。

 

CTLA4抗体在肝癌领域的初步探索

这项研究中联合了tremelimumab(CTLA4抗体)和介入或射频治疗。介于目前CTLA4这个靶点极其热门,我还是关注了一下这项只纳入了20例患者的探索性研究。初步结果也很值得一提,局部治疗中不能覆盖的病灶中,40%的病灶可获得部分缓解;5/7患者的血清HCV水平明显下降(丙肝的免疫耐受转变为了免疫激活?);6周后的肿瘤活检提示,所有病人的免疫细胞浸润增加。有戏的样子。

 

2期研究:索拉非尼联合介入治疗优于索拉非尼单用

一项随机对照的2期研究,108例中晚期肝癌患者如组,随机接受索拉非尼+介入(n=66)或索拉非尼单用(n=42)治疗,随访中,两组患者的中位生存期分别为10.6月和8.7月(初步HR=0.68),平衡了两组的临床病理特征之后,HR=0.60,P=0.031。

 

2期研究:nintedanib与sorafenib在晚期肝癌的头对头的对比

将分别在白人和亚洲人种中开展的2期临床试验的数据做了聚合,然后再分析。这两项2期研究都是随机对照方式设计的。共有188名晚期肝癌患者参与这项研究,按照2:1的比例接受nintedanib或sorafenib治疗。Nintedanib是一种多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGF、PDGF和FGF的受体。随访中,两组的TTP相似(3.7月 vs 3.9月,HR=1.31),总体生存相似(11.4月 vs 11.0月,HR=0.91),3级及以上不良反应发生率方面,nintedanib较低,副作用引起的药物减量发生率亦较低,但引起的停药率稍高。整体而言,nintedanib看起来挺有戏的,但是跟索拉非尼开展更大规模的头对头3期临床研究估计在伦理上难以通过。

 

病例对照研究:激素替代治疗可能减少肝癌发病

病例组是女性肝癌患者(n=235),对照组是罹患除胃肠道肿瘤外的其他系统肿瘤患者(n=257)。曾使用口服避孕药的比例在对照组和病例组分别是75.1%和61.3%(P=0.001),OR=0.57。曾经服用雌激素在对照组和治疗组分别是49.8%和30.6%(OR=0.38,P=0.001),两者相加的比例分别是89%和75%(OR=0.47,P=0.01),并且存在量效关系,应于雌激素替代治疗<5年、5-10年和>10年的人群,肝癌发病危险性的OR值分别为0.53、0.37和0.35。

 

回顾性研究:肝外胆管细胞癌术后使用S-1可预防复发

胆道系统肿瘤预后很差,这个自不必说,部分病人可以获得手术机会,但是术后复发率非常高,甚至比肝细胞癌复发率高。但跟肝细胞癌一样,术后缺少预防复发的有效手段。这项来自于日本的回顾性研究共纳入了154例接受根治性手术的患者,将治疗组和对照组进行PSM后比较,结果显示术S-1(替吉奥)口服可以有效降低术后复发率,S-1组术后3年和5年的无复发生存率分别是59.5%和47.6%,对照组分别是29.6%和22.2%;3年和5年总体生存率方面,S-1组分别为74.8%和52.5%,对照组分别为42.3%和25.0%。

 

前瞻性研究:肝门阻断超过50 min亦可接受

来自国内东方肝胆外科医院的研究.在肝切除过程中,连续肝门阻断超过50 min且没有间断,这点比较夸张。但这项研究显示,连续阻断50 min的安全性与间断肝门阻断相似,而且因为不需要间断开放肝门,连续阻断反而减少了术中出血,减少了输血的几率。

 

前瞻性研究:肝内多发肿瘤患者手术残留率较高

同样是来自于东方肝胆外科医院的研究,151例接受肝癌根治手术且肝内肿瘤多发的患者,在术后一月接受DSA检查。研究显示,术后一月DSA检查中,高达38.4%的患者可发现病灶残留。这个数据很夸张,但可能是真相。

 

前瞻性研究:解剖性肝切除优于局部切除

来自日本的研究,但不算是随机对照研究,研究纳入了209例接受手术的肝癌患者,156例最终接受解剖性肝切除,53例未能接受解剖型切除。随访并进行了PSM配对分析,解剖性肝切除很大程度上降低复发(OR=0.09)比降低疾病相关的死亡率(HR=0.38)。这提示,完整切除肿瘤相连的Glisson系统可以很大程度上减少肿瘤的肝内复发。

 

回顾性分析:社会经济学因素与ICC的预后

这是对SEER数据库的回顾性分析,对于不能切除的肝内胆管细胞癌(ICC)患者而言(n=5,409),年龄<70岁、白种人、阿拉斯加人、城镇居民、高学历、高收入患者总体生存时间相对较长,预后较好。

 

ICC的LCSGJ分期

LCSGJ在挑战TNM分期系统方面战斗力顽强,这项研究中,他们再次对ICC的TNM分期系统提出质疑,他们的分析显示,肿瘤大于2 cm、主肝管侵犯都是重要的预后信息,应该纳入临床分期中。而新版TNM分期系统将“periductal invasion(管道周围侵犯)”纳入分期系统,简直莫名其妙。

 

回顾性研究:乙肝和丙肝相关肝癌的对比

这是MD Anderson Cancer Center开展的一项回顾性研究,纳入了815例肝癌患者,其中丙肝相关肝癌472例,乙肝相关肝癌343例。分析结果跟临床印象比较符合,那就是:乙肝相关肝癌发病较早,肿瘤分化较差,门脉累及更多,肿瘤更大,受累肝脏更多,AFP更高,CLIP分期更晚;丙肝相关肝癌患者合并肝硬化比例更高,饮酒和吸烟史更多,合并糖尿病的比例更高。但是,两类患者的一年生存率和中位生存时间相似。

低病毒载量的肝硬化病人肝癌发病风险并不低

Hepatology. 2015 May 11; DOI: 10.1002/hep.27889

有一定比例的慢性乙肝患者,在中年的时候会自发清除病毒或将病毒载量维持在低水平。某些患者进展至肝硬化后,病毒的载量下降至了较低的水平(低于2000IU/mL),这时候是否还需要抗病毒治疗,存在争议。

这些回顾性的研究来自于韩国首尔的三星医学中心,大多数作者的邮箱是@samsung.com的,看起来挺有腔调。这项研究中,对385名这样的患者进行了随访,这些患者均没有接受过抗病毒治疗,但均存在乙肝相关的代偿期肝硬化,且血清HBV DNA<2000 IU/mL。作者对这些患者的进行了中位5.6年的随访,其中9.6%的进展至了肝癌。

肝癌的5年发病率方面:HBV DNA低水平但ALT异常者14.0%(下图Group 1);HBV DNA低水平且ALT正常者8.0%(Group 2);HBV DNA阴性的者2.2%(Group 3);各组间的发病率存在统计学差异(P=0.011)。

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在随访过程中,71名患者的HBV DNA水平保持阴性(检测不出),126名患者的HBV DNA上升至2000 IU/mL以上。77名患者接受了抗病毒治疗。在未接受抗病毒治疗的患者中,肝癌的5年发病率分别是:HBV DNA上升者13.3%(下图的Elevation);DNA可检测但保持低水平者8.8%(Low);DNA阴性者1.4%(Undetectable)。接受抗病毒的患者的5年肝癌发生率是5.9%(AVT)。抗病毒疗程较长和血清学完全反应(HBV DNA<12 IU/mL)与肝癌发病率降低相关。

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这些结果提示,低病毒载量的肝硬化患者的肝癌发病风险并不低;这些病人可能也需要接受抗病毒治疗。后一个结论还依赖于随机对照研究的检验。

 

Full citation: Sinn DH, et al: Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology, 2015

Pebble Steel上手10天谈感受(使用技巧保持更新)

推友 @medigi8 入手一个Steel之后,就在twitter上放毒。他放毒的手法比较平淡,但可能因为我太饥渴了,也很想要一个。在论坛里搜了一圈,没人出二手的Steel,于是就在官网订了一个。Pebble Steel官网售价199刀,免运费和关税直邮国内,我买的是一个黑色表盘的。因为工作的原因,需要经常洗手,考虑到真皮表带不能总泡在水里,于是额外花了20刀,配了一个不锈钢表带。

下单后过了一两天,就可以查到货运信息了,东西似乎是从新加坡发出来,于是我每天都去singpost刷一两次,过了几天,考虑已经到了中国海关,就去天朝邮政的网站上刷进度。整体而言,货运速度超过我的想象,从下单到入手,总共11天。目前已经用了10天,整体感觉是,Pebble实实在在的解决了我的需求,那就是频繁掏手机看通知的需求。这东西的主要用途也非常明确:

看时间、天气:既然是手表,这是最核心的需求,Pebble用的是黑白电子墨水屏幕,显示效果类似于黑莓最早期的那种半反半透屏幕,可以保持屏幕一直显示但非常省电;外界光线越强烈,表现越好。而其他一众智能手表,例如三星Gear、MOTO 360和Apple Watch都出于节电的需求,只有在抬起手腕时才点亮屏幕。Pebble的续航做得不错,我的日常使用强度,可以做到四五天一充,算是比较安逸。而Pebble的市场里有丰富的表盘可以选择,很多表盘除了集成了时间、日期、星期几,还有当地气温和天气状况,这点比传统手表更为方便。下图的表盘是我的最爱,晃动手腕时,可以显示第二屏,就是最近三天的天气情况。

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拒接电话:有电话进来时,Pebble会震动并显示来电人的信息,如果不愿意接的话,可以直接拒接。如果想接的话,就掏出手机接听就是了。

快速处理Android的提醒:不清楚配合iPhone是否也可以处理提醒,我只在Android手机上用过。在设定5个快捷回复(例如:“好的,知道了”“我马上就到”)之后,对于新SMS,可以直接选择快捷回复;对于Gmail APP收到的新邮件,也可以使用快捷回复来回复。因为现在Gmail APP可以处理所有常用协议(包括SMTP和exchange)的邮件了,所以这就意味着可以快捷回复所有的邮件了。需要注意的是,如果不是使用原生的短信APP管理短信,则需要在手机上安装Android Wear(只需要安装这个APP就可以,不需要运行),才可以快速回复Hangouts等第三方短信客户端的消息。快捷回复邮件也依赖于Wear的安装。对于其他第三方的消息,例如微信,只可以在Pebble上浏览新消息,不能回复。

跑步辅助:几个大牌的运动辅助APP,包括Endomondo、Runkeeper、Runstatstic都已经支持了Pebble。以我使用的Endomondo为例,第一次配置好了应用之后,跑步开始之前,在手机上打开Endomondo时,在Pebble就会自动显示三项数据(显示的三项数据可以自定义,例如设置成运动时间、速度等信息)。

内置感应器应用:Pebble本身还集成了一些感应器,至少包括计步感应器,就可以配合内置的Misfit实现计步和睡眠监测;还有重力感应器,可以装一个Compass的应用来做指南针和水平仪。这几个功能用过一两次之后就不再使用了。

SmartLock:如果手机保持与Pebble连接,则在重新点亮屏幕时不需要再使用图形或密码解锁,这就在看手机之前节省了一个步骤。

控制音乐播放:至少支持Play Music的控制,包括暂停、下一首、上一首、调节音量,挺方便。

同时连接iPhone和Android手机:iOS跟pebble的连接存在两种方式,可以发现pebble xxxx和pebble-LE xxxx两个蓝牙热点,LE全称low energy,意思是低电量消耗。连接前者时,后者会自动连接上,但也可以选择只连接LE。Android只能发现pebble xxxx热点。如果Android连接上pebble xxxx,iOS可以连pebble-LE xxxx,就实现了一个pebble同时连接两个手机。但iOS连接LE的话不能享受全部功能,至少来电时pebble不震动。

目前的大环境是智能手表的发展还很初级,Pebble只能算是一个过渡产品,但却很好地解决了我的一个实在需求,毕竟我每天掏手机看屏幕都有些强迫症状了。对未来的智能手表还有所期待,例如集成类似于Siri之类的东西到手表中,一来可以做到文字识别(解决文字输入的问题,而不是仅仅能通过快捷短语回复短信或邮件),二来可以执行一些常用命令,毕竟在手表上按钮或触摸的体验都不会好,如果可以借助Siri之类的工具新增一个闹钟和日程,查询一些常用信息(例如某地天气,维基某个词条等),那就很理想了。

一些pebble使用技巧,保持更新:

超声筛查越频繁,肝癌死亡率越低

Gut. 2015 Feb 10; DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308786

定期肝脏超声检查是指南推荐的肝癌的筛查方式,AASLD的指南推荐半年检查一次。但这半年的筛查间隔抑制存在争议,并没有定论。本站前面也提到过一些研究,例如半年筛查比每年一次更保险且再将间隔缩短至3个月则意义不大。这项来自台湾的回顾性研究再议这个问题,以期进一步明确超声筛查的益处,并试图了解何种筛查频率最优。

这项研究基于台湾的全民健保数据库,纳入了多达52,823名新发肝癌病人, 包含了数据库中从2002年到2007年的所有肝癌病人。根据患者接受超声筛查的频率,分为0-6个月(半年)、7-12个月(一年)、13-24个月(二年)和25-36个月(三年)以及3年内都未接受筛查(从未筛查)的患者。需要注意的是,超声检查的频率也是基于健保数据库,如果患者自费接受过检查,则不能在数据库中反应出来。评估筛查方法的有效性的研究中,最重要的一点就是需要排除肿瘤诊断的lead-time。简单讲,假如一个病人在肿瘤诊断后生存时间为1年,而如果这个患者发现肿瘤晚了半年(这就是lead-time),但诊断后生存期也有半年的话,这种筛查对于他显然就没有意义了。作者当然排除了lead-time的干扰,并且研究中使用了多种方法估算了lead-time。

让我们直奔结果。半年、一年、二年、三年和从不筛查的患者接受根治性治疗的比例分别是24.3%、26.9%、22.9%、21.3%和18.3%。筛查间隔为半年和一年的患者接受根治性治疗的比例相似,而其他组的患者接受根治性治疗的比例逐步下降。多因素回归分析后,相对于半年的患者,其他各组的相对危险度逐步增高,分别为1.11、1.23、1.31和1.47(P值均小于0.001),如下曲线也足够说明问题,即筛查越频繁,死亡率越低(这当然是排除了lead-time后的结果)。

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此外,因为病例量大的惊人,所以还不可避免地产出了不少有趣的副产品。例如,作者还发现了与患者不良预后的相关因素,包括:性别(男性)、年龄、乙肝或丙肝感染(负相关)、肝硬化、肝功能失代偿等。因为研究的终点是全因死亡率而不仅仅是肝癌相关的死亡率,所以一些其他系统疾病(包括急性冠脉综合征、脑血管病、COPD、糖尿病、肾衰、高血压(负相关)、消化性溃疡等)也跟死亡率相关。此外,在大型医学中心及胃肠科就诊的患者,死亡率也稍低。我最感兴趣的部分是,一些药物的治疗也可以降低死亡率,这些药物包括:

  • 抗病毒治疗:抗乙肝,HR=0.60;抗丙肝,HR=0.46
  • 非甾体类抗炎药/阿司匹林/COX2抑制剂,HR=0.65
  • 他汀类药物,HR=0.54
  • 二甲双胍,HR=0.77

    尽管已经有不少报道提示这些药物可以通过降低肝癌复发等方式降低肝癌患者死亡率,但因为本项研究的终点是全因死亡率,所以这项研究还不能告诉我们这些药物是不是通过降低肝癌复发/延缓肝癌进展,从而延长患者生存。

Full citation: Wu CY, et al: Association between ultrasonography screening and mortality in patients with hepatocellular carcinoma: a nationwide cohort study. Gut, 2015