介入治疗不能给索拉非尼治疗增效

J Hepatol. 2018 Dec 5. doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

介入不能给索拉非尼增效”这个说法比较拗口,因为还有“索拉非尼治疗不能给介入治疗增效”的研究(例如SPACETACE 2研究),而本文介绍的研究对比的是 索拉非尼+介入联用 vs 索拉非尼单用的疗效。这项叫做STAH的研究在 ILC2018 上已经公布了结果,现在全文发表了出来。

这是韩国人发起的一项多中心的随机对照研究,入组的是晚期(血管侵犯、淋巴结转移或肝外转移)或者不可切除的肝癌患者,包括了接受过其他非全身治疗但治疗进展的患者。2013年至2015年期间,总共募集了339例患者(联用组和单用组分别为170和169例)。

中位随访14月之后,主要终点方面,索拉非尼+介入的联用组的OS并不优于索拉非尼单用(中位生存期:12.8月 vs 10.8月,HR=0.91,P=0.290),尽管从生存曲线上看,联用组有比较恒定的微弱优势,但未达到统计学差异。

C=联用组,索拉非尼+介入;S=索拉非尼单用

事后的亚组分析中,联用组中接受过至少二次介入的患者生存期显著优于对照组(18.6月 vs 10.8月,HR=0.58,P=0.006)。另外,对于门脉一级分支癌栓(vp3)的患者,联用疗效有更好的趋势。

次要终点方面,联用组肿瘤进展时间(5.3月 vs 3.5月,P=0.003)、无进展生存期(5.2月 vs 3.6月,P=0.1)和肿瘤缓解率(包括了CR、PR和SD,60.6% vs 47.3%,P=0.005)均显著优于对照组。

因为入组的患者中有70%左右曾经接受过介入治疗,但治疗不敏感,我不知道是不是这些患者稀释掉了介入的疗效,可惜作者没有根据这个指标做亚组分析。

 

Full citation: Park JW, et al: Sorafenib with or without concurrent transarterial chemoembolization in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III STAH trial. J Hepatol, 2018, doi: 10.1016/j.jhep.2018.11.029

《介入治疗不能给索拉非尼治疗增效》有一个想法

  1. 作为介入医生,比较看重TACE质量,观点供参考:
    看到TACE与疗效评价的文章,对于TACE质量我会注意3点:1.充分超选栓塞;2.按需治疗;3.以TACE抵抗作为治疗终点。第1点近年来问题不大(作为TACE黑历史还是经常回顾的),第2点仍有部分研究并未注意(采用既定周期的按时治疗),而第3点能做好的研究就很少了。
    毕竟,TACE抵抗的定义提出是2010年,更加完善则又过了几年。在此之前的文章基本采取RECIST/mRECIST或类似的标准。TACE抵抗的定义在日本、亚太、欧洲略有出入,但对于肝内病灶有这么2点共识,与传统评价方式出入非常大:1.充分评估与超选的TACE治疗至少2次仍然效果差,方可判定TACE抵抗;2.非治疗区域的新发病灶,不认为是TACE抵抗。这两点是非常符合临床实践的。
    现实中的例子,当属2018年ASCO GI公布的TACTICS研究。之前3期RCT显示:对于中期肝癌,TACE+索拉非尼相比单纯TACE治疗并未增效。而TACTICS研究中,参考了TACE抵抗的概念来界定是否应停止TACE治疗,从而取得了TTP延长近1倍的惊人成绩,且索拉非尼用药时间明显长于同类研究。(要说最怨念的,就是至今不见OS数据。)
    回到本文,韩国的研究想来在超选方面没什么问题,文章也明确了治疗是按需而非按时。唯有“TACE终点”这个问题,文章是如此描述:“intractable intrahepatic target lesions seen on three consecutive imaging studies”。连续3次影像学证实,但并不意味着至少2次TACE。从后面亚组分析可以看出,TACE+索拉非尼组中,接受至少2次TACE的患者仅占46.4%,高达半数患者仅行1次TACE(另有极少数未行TACE)。那么,对于TACE终点判定问题,就可能有如下2种解释:
    解释1.本研究开始后,并未参考“TACE抵抗”的概念,而是仅采用了RECIST标准(甚至不是mRECIST)。
    如果实情符合这个解释,根据既往的研究经验,出现阴性结果的可能性较大。这种判定太容易过早放弃治疗了。约70%患者入组前曾行TACE,入组后可怜的1次TACE对整个治疗过程影响不大。(而TACE至少2次的亚组表现出了生存优势。)
    解释2.本研究开始后,参考了“TACE抵抗”的概念,对TACE抵抗的判定不只根据入组后的复查情况,也参考了入组前的多次影像学资料(还是针对入组前曾行TACE的那70%患者)。
    如果实情符合这个解释,也就意味着可能有半数患者在入组时已经处于TACE抵抗边缘,入组后证实了而已,入组的的1次TACE对整个治疗过程不只是“影响不大”的问题,甚至可能有害(亚组分析可见,仅1次TACE的患者是各亚组唯一倾向右侧的)。
    无论上面哪种解释,都有“TACE可能无效”“TACE次数太少”的重大嫌疑。
    回过头来看入组患者,其中绝大多数患者既往接受过其它治疗,也就是说,这些“晚期”患者多数并不是“晚期发现”,而是“治疗后进展至晚期”。入组条件里,就赫然有“局部治疗后进展”和“TACE抵抗”。很大程度上,是符合解释2的。
    于是,这个研究就有了很明显的缺点:混淆了2种不同的患者,即TACE未抵抗者和TACE抵抗者;也就是将2个不同的问题混杂在了同一个研究中:1.对于TACE未抵抗者,TACE是否对索拉非尼有疗效加成?2.对于TACE抵抗者,索拉非尼能否恢复TACE敏感性?从文章内容看来,作者的初衷是研究前一个问题,然而其中混杂了可能高达半数的后一个问题。由此观之,TACE次数的亚组分析结果,可能是有力的区分点。前一个问题的回答可能是“no”(或者是个5/7的no),而后一个问题回答可能是“yes”。
    另外,还有一个有趣的地方:在研究开始后,决定索拉非尼治疗终点时,在患者TACE未抵抗的情况下,是否考虑肝内病灶和肝外病灶“进展”的情况区别对待?
    想到哪儿说到哪儿,逻辑欠畅之处,见谅。

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