依维莫司作为晚期肝癌的二线治疗:失败

JAMA, 2014. 312: 57-67. DOI: 10.1001/jama.2014.7189

晚期肝癌的又一个二线药物失败了,为什么是“又”,因为前面有Brivanib的BRISK-PS研究

在临床前研究中,mTOR激活参与肝癌的癌变,且45%的肝癌组织中mTOR高表达;而以依维莫司、雷帕鸣为代表的mTOR抑制剂显示出一定的抗肝癌作用。这项叫做EVOLVE-1(first Everolimus for Liver Cancer Evaluation)的随机对照试验旨在评估依维莫司作为索拉非尼(多吉美)二线治疗的可能。这是一个多中心的临床试验,有17个国家的临床中心(不包括我朝)参与了这个研究,在2010至2012年间总共募集了362例索拉非尼治疗不耐受或进展的晚期肝癌患者(BCLC B或C期,Child A级肝功能),以2:1的比例随机接受依维莫司 7.5 mg/天治疗或安慰剂干预。

标题已经剧透了试验的结果。在主要终点方面:依维莫司组的总体生存率与安慰剂组无显著差异(HR=1.05; 95% CI, 0.86-1.27; P = 0.68,中位生存时间分别为7.6月和7.3月),这宣布了依维莫司在肝癌研究的终结。在分层分析中,乙肝相关肝癌患者似乎可以从依维莫司治疗收益(HR=0.64,95% CI,0.45-0.93),以其他临床指标做分层分析,看不到亮点。

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次要终点方面,中位进展时间亦相似(分别为3.0月和2.6月,HR=0.93; 95% CI, 0.75-1.15),而依维莫司组的疾病控制率高于对照组(分别为56.1%和45.1%,P=0.01),后者是另一个微弱的亮点。依维莫司的主要不良反应包括贫血、乏力和食欲下降;作为一个免疫抑制剂,依维莫司相关的乙肝病毒激活比例也高于安慰剂组。

作者对EVOLVE-1试验失败的教训进行了总结:首先是在2期临床试验阶段就应该设置对照,以减少3期研究的失败;其次是在肝癌这个特殊的肿瘤类型,因为包括了肝病进展引起死亡的混杂,所以一些总体生存的替代指标(例如疾病进展时间和客观有效率)上取得的优势不一定能转化成总体生存上的优势;再次是评估靶向药物的疗效还是需要有一些预测标志的帮助,否则对所有肝癌患者进行试验,不加选择太容易失败了。都算是老生常谈,但都很难做到。

 

Full citation: Zhu AX, et al, Effect of Everolimus on Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma After Failure of Sorafenib: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2014. 312(1): p. 57-67.

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