胆道系统肿瘤:术后GEMOX方案辅助治疗不能减少肿瘤复发

J Clin Oncol. 2019 Feb; doi: 10.1200/JCO.18.00050

胆道系统肿瘤(BTC),包括肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌(肝门部胆管癌和远端胆管癌)和胆囊癌,其实还有壶腹部肿瘤,不过该研究排除了这部分患者。BTC的恶性程度跟胰腺癌有得一拼,即使接受了根治性切除,术后5年生存率往往也只有20%左右。对于晚期BTC患者,吉西他滨+顺铂是标准化疗,吉西他滨+奥沙利铂形成的GEMOX方案也是可选的化疗方案,而术后辅助化疗没有标准的方案。这项在法国开展的多中心的随机对照研究评估的就是GEMOX作为BTC辅助治疗的疗效和安全性。

这个加做PRODIGE 12-ACCORD 18临床试验从2009年至2014年一共募集了196例接受R0或R1切除的BTC患者,根据肿瘤发生的部位、切除的范围(R0或R1切除)、淋巴结转移情况和患者所在中心分层,按照1:1的比例随机分为GEMOX辅助化疗或随访组。GEMOX使用的是2周方案,d1使用吉西他滨1g/m2,d2使用奥沙利铂85 mg/m2,最多化疗12个周期。

在中位随访了49.3月之后,在主要终点方面,两组之间的RFS无统计学差异(GEMOX和随访组分别为30.4月和18.5月,HR=0.88,P=0.48),per-protocol分析也显示了相似的结果(HR=0.86,P=0.45)。从生存曲线看,GEMOX组有微弱的优势,如果扩大一些样本量有可能会有统计学差异。另一个主要终点是至生活质量下降时间(TDD of HRQOL),两组之间亦没有统计学差异(HR=1.08,P=0.74)。次要终点方面,OS也无统计学差异(P=0.7352),从生存曲线看,两条曲线纠缠在一起,这可能跟复发之后GEMOX组的生存时间更短有关。

预设的亚组分析给出了很多信息,很诡异的是,对于胆囊癌患者,虽然总样本量只有38,但GEMOX反而促进了肿瘤复发、缩短了患者生存,而肝内胆管细胞癌的亚组则显示GEMOX有一些疗效的信号,但肝内胆管癌的患者虽然占比比较高,但总体样本量较小(分别为41例和45例),所以并没有出现统计学差异。也许,如果能给肝内胆管癌患者单独开展一项这样的研究,可能会获得阳性结果。

次要终点还有安全性的数据,也没什么好说的,GEMOX方案给我的感觉也是安全性和耐受性都不错,偶尔有出现骨髓抑制,但经过停药治疗都会恢复。

另外,英国的BILCAP研究显示,BTC患者术后希罗达(卡培他滨)治疗可以推迟复发,但这个研究在2017年的ASCO会议上就发布了,到现在全文也还没有发表,很奇怪。

整体而言,对于BTC患者,术后GEMOX化疗并不能推迟复发和改善生存,但现在下结论还为时过早,对于肝内胆管细胞癌和肝外胆管癌的患者并不能说是无效,而是可能有效;但对于胆囊癌患者,GEMOX辅助化疗已经不合适了。

 

Full citation: Edeline J, et al: Gemcitabine and Oxaliplatin Chemotherapy or Surveillance in Resected Biliary Tract Cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol:JCO1800050, 2019

EMSO 2018 肝癌摘要选读

如今ESMO 2018年会都已经快过去半个月了,这篇日志早该更新了,但介于ESMO很鸡贼地将完整版的摘要在会议开始之后才在Ann Oncol杂志上发布出来,稍不留神,我也拖延了这么久。这里还是选一些肝癌相关的摘要出来读读。

包括胆道系统肿瘤(包括肝内胆管细胞癌)的3项研究值得关注:

Pembrolizumab在晚期胆道系统肿瘤的2期研究结果(Keynote-158研究)

目前胆道系统肿瘤的标准治疗还是GC方案(吉西他滨+顺铂),国内用的比较多的是以奥沙利铂替代顺铂,形成了GEMOX方案的化疗。Keynote-158研究是在一项2期临床研究,在晚期不可切除或者已经转移的胆道系统肿瘤中,评估pembrolizumab(也就是Keytruda)二线治疗的疗效(这些患者均接受过标准化疗,但是疾病进展或不能耐受)。研究一共募集了104例患者,在中位随访9.3月后,总体的客观缓解率(ORR)为5.8%,中位应答时间(DOR)未达到。肿瘤的PD-L1综合评分似乎与疗效相关,CSP评分≥1分和CPS评分<1分的患者的ORR分别为6.6%和2.9%。中位的PFS和OS分别为2.0月和9.1月。另外,其中99例患者评价了MSI状态,但所有患者均不是MSI-H状态。应该说,Keytruda单药在胆道系统肿瘤的二线治疗中,疗效比较一般

 

晚期胆道系统肿瘤:GCS vs GC的3期临床试验(KHBO1401-MITSUBA研究)

前面也提到GC方案是晚期胆道系统肿瘤的标准治疗,这项来自于日本的3期研究探索的是在GC方案的基础上联合使用替吉奥(S-1)口服化疗(GCS方案),是否可以优于GC方案。

GCS为2周方案:d1吉西他滨1000mg/m2,顺铂25 mg/m2;S-1口服80 mg/m2,d1-d7;GC为3周方案:吉西他滨1000 mg/m2,顺铂 25 mg/m2,d1和d8各用药一次。应该说GCS方案明显减少了吉西他滨和顺铂的用量,并且减少了患者去医院静脉用药的次数。

研究一共募集了246例患者,GCS和GC组的中位OS分别为13.5月和12.6月,一年生存率分别为59.4%和53.7%(HR=0.79, 95% CI, 0.60-1.04; p = 0.046),两组患者的中位PFS分别为7.4月和5.5月(HR=0.75,P=0.0015)。整体而言,GCS方案的疗效优于传统的GC方案,并且对患者而言,用药也更加便利。

 

Erdafitinib用于FGFR异常表达的肝内胆管细胞癌的二线治疗

这是一项2a期的临床研究,评估FGFR酪氨酸激酶抑制剂——erdafitinib——用于FGFR异常表达的晚期肝内胆管细胞癌的二线治疗。研究一共筛选了150例患者,其中1/6的患者(25例)FGFR异常表达。从小样本的数据看,erdafitinib的效果不错。ORR(包括了CR、PR,以及未确认的CR和PR)达到了惊人的45.5%。

 

下面介绍一些肝细胞癌领域的研究:

晚期肝细胞癌:MET抑制剂tepotinib作为索拉非尼二线治疗的2期研究结果

前面曾介绍过另一个MET抑制剂——tivantinib——作为晚期肝癌二线治疗的临床试验结果,未能达到主要终点。Tepotinib也是一个MET抑制剂,可能靶点的选择性更强。研究人群是接受过索拉非尼治疗超过4周,且肿瘤组织MET高表达的晚期肝癌患者。研究一共募集了49例患者,12周的PFS为63.3%,这远超过预设的无效假设(15%)的界限。中位PFS是3.4月,中位OS为5.6月,ORR为8.2%,其中1位患者获得了完全缓解。整体而言,如果ORR可以达到8%左右的话,在MET高表达的患者中,这个药物还是值得继续开发的

此外,以中国为主的亚洲研究者们还报道了tepotinib与索拉非尼头对头比较的2期临床试验的数据。这项研究募集的患者是MET高表达的中晚期肝癌患者,共75例可以纳入疗效比较。研究终点方面,tepotinib组的中位TTP和PFS均优于索拉非尼组(分别为2.8月和1.4月,P<0.05),但是两组的中位OS却相似(分别为9.3月和8.6月,HR=0.73,P=0.3039)。Tepotinib的ORR优于索拉非尼(分别为10.5%和0%,P=0.0438)。从这些数据看,tepotinib的数据与仑伐替尼有些类似,只不过这里的人群是MET高表达的人群

 

Nivolumab用于肝癌治疗的现实世界的研究

这是韩国人报道的一组将nivolumab(Opdivo)用于肝癌治疗的实践数据。一共有76例患者纳入了本研究,这些患者的情况比较复杂,其中92.1%的患者接受过索拉非尼治疗,10.5%的患者接受过至少两线治疗,并且有3例是肝移植术后复发患者。疗效方面,ORR为7.9%,都是部分缓解,并且发生在治疗后的4-13个月。应该说,ORR数据比CheckMate 040研究(这项研究中,nivolumab作为二线治疗,ORR为16.3%)要差不少,但是在现实世界中,临床患者要比临床试验患者要复杂得多

肝癌领域值得关注的临床研究

开始使用 WorkFlowy 维护一个 Trial watch for HCC 的列表,用于跟踪一些在肝癌领域值得密切关注的大型临床研究(一般是3期临床试验),也同步更新到这篇日志。

 

Name Indication Arms Sponsor ClinicalTrials.gov identifier
CheckMate 459 1st line nivolumab vs sorafenib BMS NCT02576509
IMbrave150 1st line atezolizumab+bevacizumab vs sorafenib Roche NCT03434379
  1st line tislelizumab (BGB-A317) vs sorafenib BeiGene NCT03412773
HIMALAYA 1st line durvalumab or duralumab+tremelimumab vs sorafenib AstraZeneca NCT03298451
MK-7902-002/LEAP-002 1st line lenvatinib + pembrolizumab vs lenvatinib MSD+Eisai NCT03713593
KEYNOTE-240 2nd line pembrolizumab vs placebo MSD NCT02702401
CheckMate 9DX adjuvant nivolumab vs placebo BMS NCT03383458

 

2018-09-08 更新,首次发表。

2018-10-23 更新,增加MK-7902-002/LEAP-002研究。

晚期肝癌二线治疗的新选择:卡博替尼

N Engl J Med. 2018;379:54. doi: 10.1056/NEJMoa1717002

晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究最先获得成功,创造了历史,并且已经在国内上市了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括VEGF受体、MET和AXL等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。这个叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授,可惜没有看到中国大陆的中心参与此项研究。

该研究入组的是接受过索拉非尼且在全身治疗中肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照,目前研究结果完整地发表在NEJM杂志上。在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049。从亚组分析看,卡博替尼对亚洲患者的疗效似乎一般,但矛盾的是,对乙肝患者的疗效反而会好一些。次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,但比安慰剂要高(4% vs 0.4%,P=0.0086)。如果从疾病控制率(DCR)看,对照组的DCR也有33%,可见这个指标的不靠谱。

OS: cabozantinib vs placebo

最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。整体而言,卡博替尼的副作用发生率是安慰剂的两倍左右。

这样一来,晚期肝癌的药物治疗选择就变得丰富了起来,这里顺手更新了一下晚期肝癌的治疗选择树。就目前为止,一线治疗还是更推荐索拉非尼,虽然仑伐替尼的数据看起来似乎更好,但后者缺乏的二线治疗。

treatment choice for adv HCC

 

Full citation: Abou-Alfa GK, et al: Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular CarcinomaN Engl J Med 379:54-63, 2018

合并门脉癌栓的肝癌:介入联合放疗疗效优于索拉非尼

JAMA Oncol. 2018;4:661; doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5847

门静脉癌栓是晚期肝癌的标志,在分期上已经属于BCLC C期了,治疗效果很差,美国和欧洲的指南均推荐索拉非尼治疗。然而,因为索拉非尼治疗费昂贵,且疗效一般,所以寻求其他治疗的努力就没有停止过。这是一项韩国蔚山大学的学者发起的一项单中心、开放标签的临床试验,入组的是伴有影像学可见肉眼癌栓的晚期肝癌患者。只有门脉一级或者二级分支癌栓的患者纳入了本研究,门脉主干癌栓或者双侧一级分支癌栓的患者则被排除。入组患者按照1:1的比例随机接受TACE(每6周一次)联合外放射治疗(总剂量45 Gy,TACE治疗后3周内开始放疗)或单用索拉非尼口服。

在2013年7月至2016年年底期间,研究一共募集了90例患者。在主要研究终点方面,介入+放疗组的患者12周的无进展生存率更高(96.7% vs 34.3%,P<0.001),24周的肿瘤客观缓解率也更高(33.3% vs 2.2%,P<0.001)。介入联合放疗组有5例(11.1%)得到了转化,获得了根治性手术的机会。但作者没有交代这几个患者的是不是肉眼癌栓消失了,因为只有这样才能算是严格意义上的根治性手术的机会。

此外,介入+放疗组至肿瘤进展时间也更长(31.0 vs 11.7周,P<0.001),然而,总体生存的获益其实比较有限(55.0 vs 43.0周,HR=0.61,P=0.04)。

OS in HCC: TACE+RT vs sorafenib

祝贺肝癌的外反射治疗取得了相对高级别的临床证据。

对于门脉分支癌栓的患者,肝功能允许的范围内,就像本研究所入组的患者,我们的经验是首选手术切除。尽管这样的患者术后的复发率非常高,但我们相信,患者还是可以从手术中生存获益的,但是我们缺少确切的证据支持这一点。近期,我们还跟恒瑞公司一起发起了一项单臂的临床研究,对于接受了根治性切除的手术患者,试用阿帕替尼抗复发治疗,患者可以免费获赠药物。目前已经入组了10余例患者,疗效还不错的样子,期待最终的结果分析。

 

Full citation: Yoon SM, et al: Efficacy and Safety of Transarterial Chemoembolization Plus External Beam Radiotherapy vs Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma With Macroscopic Vascular Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 4:661-669, 2018

晚期肝癌 pembrolizumab 二线治疗的2期临床试验结果

Lancet Oncol. 2018 Jun 1; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6

这个叫做KEYNOTE 224的单臂的2期临床试验,初步评估 pembrolizumab(商品名Keytruda)在晚期肝癌二线治疗中的疗效和安全性。研究结果已经被多次公布了,包括2018年的ASCO年会,把前面的一段文字贴过来就行了。

……所入组的患者是接受过索拉非尼治疗但肿瘤进展或不能耐受的病人。Pembrolizumab 的用药剂量是200 mg IV,每3周用药一次。研究一共募集了104例患者,主要研究终点方面,客观反应率(ORR)为16.3%(这与CheckMate 040研究中nivolumab的数据相似),其中完全缓解1例。中位PFS为4.9月,中位OS为12.9月,1年PFS和OS的比例分别为25.4%和53.6%。此外,研究还发现PD-L1的combined positive score(同时考虑到了PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞的表达)与疗效相关。

尽管 Keytruda 在肝癌的使用并没有指征,但国内还是有不少患者在花大价钱尝试,而 Opdivo(nivolumab)有FDA批准的二线治疗指征,尽管并非基于随机对照的3期研究。从目前公布的数据看,这两个药物的疗效也相似。Keytruda 是每3周用药一次,Opdivo 每2周用药一次,前者使用起来稍方便一些。

目前,完整的研究结果终于发表了出来,还是有一些其他有意思的细节值得琢磨的。

在获得肿瘤缓解的患者当中,2/3的患者在治疗后2个月以内就会出现疗效,换言之,如果在2月之内没有显示出肿瘤缩小,继续治疗的话,肿瘤缓解的几率就比较低了。

虽然获得肿瘤缓解的患者数目不足20%,但有一半左右的患者会出现肿瘤的不同程度的缩小,看起来乙肝或丙肝相关肝癌的患者更容易出现肿瘤的缩小。

以晚期肝癌治疗的金标准OS来衡量的话,二线治疗的患者的中位生存期也只有12个月左右。这个数据让人担忧。Opdivo的2期研究没有报道出中位OS,因为随访期还不够长,但从报道的数据推测,中位OS应超过15个月。不管怎样,都期待这两个药物在随机对照的3期临床试验(CheckMate 459,KEYNOTE-240,和KEYNOTE-394)中的表现。

 

Full citation: Zhu AX, et al: Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol, 2018