精氨酸脱亚氨酶:晚期肝癌有希望的额外选择

J Clin Oncol March 29, 2010;  DOI: 10.1200/JCO.2009.26.7765

来自于M.D. Anderson Cancer Center的Curley SA主持的II期临床试验结果。我们知道,基于两个成功的III期临床试验,索拉非尼(sorafenib)已经成为了晚期肝癌的标准治疗手段,随后的苏尼替尼(sunitinib)等其他相似作用机理的受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物也高歌猛进,试图在晚期肝癌的治疗选择上分一杯羹。而这个II期临床试验检验的是另一个作用机理完全不同的靶向药物,叫做精氨酸脱亚氨酶(rginine deiminase, ADI),有些悬乎。这个药物基于的原理是,精氨酸是人体的非必须氨基酸,但肝细胞癌是精氨酸营养缺陷的,依赖于机体其他组织合成精氨酸的供给。通过这个脱亚氨酶,可以将精氨酸转换成瓜氨酸,减少对肿瘤细胞的供应,则可以把肝癌细胞给饿坏了。而因为ADI是高度致敏的,将这个酶接上聚乙二醇(PEG)则可以降低人体的致敏性,从而使患者耐受。值得一提的是,聚乙二醇是个神奇的东西,它与疏水性分子结合后的产物可用作非离子表面活性剂,用于修饰药物蛋白,从而保护药物分子延长其作用半衰期(via Wikipedia)。基于这个原理,PEG接上了干扰素α-2a后就形成了长效干扰素派罗欣了。

其实单纯的II期临床试验的结果,在我读来比较乏味,因为缺乏对照,很难评估药物的疗效(当然这不是II期临床试验主要目的)。肝癌患者高度的异质性,自然病程不仅仅决定于肿瘤进展,很大程度上还受患者的肝功能代偿状况影响,所以取历史对照也很困难。本研究纳入的是不能切除和发生转移的肝癌患者,大部分是HCV感染(73.8%),肝功能Child-Pugh评分为A(81.3%)和BCLC C期(97.5%)的患者,这些患者的中位生存期为11.4月。如果取历史对照,这个结果应该算满意的。这个研究的患者选择与索拉非尼的欧美地区研究比较类似,甚至于肝功能和BCLC分期更差,但是中位生存期在数值还要长一些(索拉非尼和对照组的中位生存时间分别为10.7和7.9个月)。其实在他们04年报道的I/II期临床试验结果(J Clin Oncol 2004;22(10):1815-22)更让人振奋。19名不能切除的不能切除的肝癌患者参与了那个试验,根据RECIST标准,2名完全缓解,7名部分缓解,7名肿瘤稳定。

试验结果基于无对照、不足80名患者的II期临床试验,当然不能盲目乐观,作者也不是那么高调,看他们的讨论,说正在考虑III期临床试验,也不是跟索拉非尼头对头的拼,而是联合用药。到ClinicalTrial.gov看了一下,还没看到这个药物的III期临床试验的注册。

updated, 2010-4-11, 根据老师的指点,增加了AKI治疗的历史回顾。