肝切除联合部分肝移植的延期全肝切除手术(RAPID)

Ann Surg. 2015 Feb 14; DOI: 10.1097/SLA.0000000000001165

RAPID的全称是Resection And Partial Liver Segment 2/3 Transplantation With Delayed Total Hepatectomy,如下的示意图说明得比较清楚:

 

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对于预期余肝体积不足的结直肠癌肝转移患者实施肝移植显然不合适,即使在我国,转移性肝癌也被认为是肝移植的相对禁忌证。亲体肝移植可以解决供肝不足的困境,也让这部分病人可以获得肝移植的机会,毕竟亲属供肝就不需要理会供肝分配的优先性问题了。但亲体供肝,尤其是只提供左外叶作为供肝的成人-成人肝移植,一般情况下肝脏体积都不够。

奥斯陆大学的Line等做了这样一种尝试,在第一次手术中,切除了受体的肝尾状叶和左外叶,并移植了供体的肝左外叶,吻合方式如上图所示。G,供体;R,剩余肝脏。手术同时结扎门静脉右支,让门静脉血流供应至移植肝。需要注意的是,如果结扎门静脉右支后门静脉压力高于20mmHg的话,则同时结扎脾动脉,以减少门静脉的血供。如果还不能奏效的话,则考虑只部分结扎门静脉右支甚至行门腔静脉吻合了,总之需要控制门静脉的压力不超过20mmHg。待移植的肝左外叶长大到足够的体积之后,行二步手术,切除掉剩余的肝脏(相当于右三叶)。

image 他们初步实施了第一例这样的手术,效果不错,上图的CT片分别是第一次手术后(d1)、第二次手术前(d21)和随访的情况(d50)。相比较ALPPS的二部切除术,这个叫做RAPID的手术显得更加折腾了,尽管长期疗效依然有待评估,但毕竟让患者获得了根治性切除的机会,值得探索。

 

Full citation: Line P-D, Hagness M, Berstad A, et al: A Novel Concept for Partial Liver Transplantation in Nonresectable Colorectal Liver Metastases. Ann Surg:1, 2015

中期肝癌:手术疗效优于介入

J Hepatol 2014; DOI: 10.1016/j.jhep.2014.03.012

米兰标准(Milan criteria)常用来筛选适合肝移植的早期肝癌患者,符合该标准的肝癌患者肝移植术后的生存率与肝硬化等良性肝病相似。米兰标准具体为:单个肿瘤且直径小于5 cm;肿瘤数目不超过3个且直径均不超过3 cm;没有肝脏外转移;没有血管侵犯。这个标准与BCLC分期的A期标准相似,BCLC B期的病人算是超越米兰标准。目前国际上权威的两个肝癌诊疗指南(美国的AASLD指南和欧洲的EASL指南)对肝癌患者治疗的推荐均基于BCLC分期。对BCLC B期(中期)的肝癌患者(单个肿瘤且直径大于5cm或多个肿瘤且直径大于3cm),两个指南均推荐介入(TACE)治疗而不是手术治疗。这样的分期标准显得过于严格和消极,国际上一直存在争议,日本和香港等亚洲地区学者的意见特别大,但无奈没有随机对照试验的数据来否定指南的推荐。

这项研究由东方肝胆外科医院周伟平教授主持,他们用随机对照研究试图来解决这个争议。173名超越米兰标准的肝癌患者参与本研究,他们随机接受潜在根治性的手术治疗或TACE治疗。术后对患者进行随访,比较两组的生存率。如下图所示,手术组的1-、2-、3-年生存率分别是76.1%、63.5%、51.5%,TACE组分别是51.8%、34.8%、18.1%,手术组显著优于TACE组(HR=0.434,P<0.001)。

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作者还进行了亚组分析,对于多发肿瘤的患者(肿瘤个数为2或者更多)而言,手术的优势同样明显,在此不再赘述。

尽管这个研究介绍起来很简单,但却算是一个field changing级别的研究,很大程度地挑战了AASLD和EASL指南。这两个指南主要由巴塞罗那的几个人制定,日后会不会接受来自于中国的证据,就只有走着看了。

 

Full citation: Yin L, Li H, Li AJ, et al: Partial Hepatectomy versus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Resectable Multiple Hepatocellular Carcinoma Beyond Milan Criteria: A RCT. J Hepatol, 2014

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

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影像学不典型的肝脏占位:等养典型了再下手吧

J Hepatol. 2012 Oct 9; DOI: 10.1016/j.jhep.2012.09.026

目前肝癌的诊断很大程度上依赖于影像学检查(增强CT或增强MRI)的典型表现(动脉期强化),但这样的情形并不少见,就是影像学检查发现了肝脏的小的占位,但血供并不典型,就是没有动脉期的强化。这时候的问题就是,这样的占位要不要尽早切掉?这篇来自于日本的研究回答的就是这个问题。

先预判几个同质的概念:影像学不典型的肝癌,文中称early HCC,这个early不同于我们课本里提及的标准,并不是以肿瘤的大小来定义的,指的是原位癌,肿瘤分化良好且包含Glisson门脉系统。为了避免误解,我将它译成“超早期肝癌”。与之对应的是典型的肝癌,文中称overt HCC。为了增加比较的同质性,作者只研究了肿瘤直径均小于2 cm超早期肝癌和典型的肝癌(下面称后者为“早期肝癌”)。

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如上4组的分组、人数和中位生存期(需要伦理学声明的是,未切除的患者是因为自身原因选择了不接受抗癌治疗的):

  • 超早期-切除,n=46,8.8年
  • 超早期-未切除,n=12,4.9年
  • 早期-切除,n=202,6.8年
  • 早期-未切除,n=18,1.9年

虽然超早期的切除带来了约2年的中位生存时间获益,但要知道,超早期进展至早期是需要时间的,作者为此引入了一个引导期(lead time)的概念,就是这个进站时间。从图中看,就相当于“超早期-未切除”减去“早期-未切除”生存时间(当然不是简单的减法,而是生存曲线的曲线下面积的微积分差值),这个时间长达33.4个月。换句话说,影像学上不典型的肝癌占位长成典型肝癌,需要33.4个月

Survival benefit 才是超早期切除相对于早期切除的实际收益,相当于“超早期-切除”减去“早期-切除”再减去lead time(当然也是微积分方式的计算)。而这个生存获益却仅仅有1.3个月。

结论很明确,对于疑诊为肝癌的不典型的肝脏占位,还是等等看的好。因为等到肝癌确诊在手术也仅仅耽误了1.3个月,更重要的是,这段等待时间避免了让误诊患者挨上一刀。可惜未切除的参照患者数目少了点,要不然这个研究足以改变肝癌的临床实践。

 

 

Full citation: Midorikawa Y et al: Marginal survival benefit in the treatment of early hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.09.026.

早期肝癌:射频消融与手术切除疗效相似

J Hepatol. 2012 May 22; DOI:  10.1016/j.jhep.2012.05.007

这是又一个来自国内、比较射频消融和手术治疗疗效的差别的随机对照研究。为什么是“又”?前面曾经介绍过华西医院曾勇、严律南课题组的结果,他们发现,对于符合米兰标准的早期肝癌患者,手术切除的疗效优于射频治疗。而更早前,中山肿瘤医院陈敏山课题组则报道,对于直径5 cm以下的小肝癌,手术切除和射频治疗疗效相似,但射频治疗的副作用更小。

现在又来了一个来自国内的随机对照试验讨论这个问题。本文介绍的研究来自于西南医院,主持者是马宽生教授。他们的研究对象同样是小肝癌患者,标准是肿瘤直径4 cm以下且肿瘤个数不超过两个。尽管显得新意不足,但仍然是一个值得研究的重要问题。

研究募集了168名早期肝癌患者,患者随机接受肝切除手术或射频治疗,研究终点是总体生存时间和无复发生存时间。随访三年后,肝切除组和射频治疗组患者的3年生存率分别为74.8%和67.2%,3年无复发生存率分别为61.1%和49.6%。看起来手术切除有些优势,但却没有统计学差异(P值分别为0.342和0.122)。于是,作者得到了这样的结论:射频治疗的疗效与肝切除疗效相似。这个结论的获得多少有些匆忙,因为两组患者的生存率尽管没有统计学差异,但在数值上和生存曲线上看(下图),肝切除具有一些优势。

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但进一步分析发现,射频治疗组平均手术时间更短、手术失血量少、不需要输血、术后不需要全肠外营养支持和住院天数也更短等优势。有两点我难以理解,肝切除的患者接受全肠外营养支持作为常规(平均2天),而且住院时间达14.8天。

总而言之,射频治疗的并发症更小,而患者生存情况与手术组相差不多。这就意味着,对于一般条件略差的小肝癌患者(例如出血风险高),选择射频治疗可能更加合适——但可惜作者没有做进一步的亚组分析。

 

Feng K et al: A Randomized Controlled Trial of Radiofrequency Ablation and Surgical Resection in the Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol 2012, 10.1016/j.jhep.2012.05.007.

干扰素不能预防术后肝癌复发?

Ann Surg 2011 Nov 19; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182363ff9

尽管我们中心(J Cancer Res Clin Oncol 2006)、香港大学(Ann Surg 2007)和台湾长庚大学学者(Cancer 2004)均已经报道过干扰素α的防复发作用,即在根治性治疗(包括手术切除和局部消融治疗)后使用干扰素α可以减少肝癌的复发,多个Meta分析的结果也支持干扰素的预防复发的作用。但本文所介绍的这个来自台湾的多中心的随机对照试验却得到了不同的结论。

该研究共纳入了268名肝炎相关的肝癌患者,其中约4/5为乙肝相关肝癌,其余为丙肝相关肝癌。将患者随机分为干扰素治疗组和观察组后,干扰素α-2b组的治疗剂量是每周3次、每次500万单位肌肉注射,治疗时间持续53周。根据患者的反应调整治疗剂量。

对这些患者进行了中位时间为63.8月的随访,尽管发现在治疗结束时干扰素可以获得较好的病毒反应,即HBV DNA和HCV RNA阳性率在治疗组均较低;但遗憾的是,该试验却发现干扰素α-2b不能减少患者的复发,也不能减少患者的生存(下图)。

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再对亚组的患者进行分析,结果同样让人沮丧。不管是乙肝相关还是丙肝相关的肝癌,干扰素的辅助治疗均不能改善患者的预后。并且,干扰素的治疗还带来了白细胞、粒细胞及血小板减少以及疲乏等并发症。

这个结果显然为干扰素的预防复发治疗浇了一盆冷水,以为该临床试验中位随访时间较长,且是一个多中心的随机对照试验,具有更多的说服力。但是,尽管是一个随机对照研究,但是治疗组和对照组间还是存在一些细微的不平衡。干扰素α-2b治疗组患者的肝炎活动显著多于对照组(P=0.040),并且肿瘤的中位直径较大(3.5 cm vs 3.0 cm,P=0.158),只是不是统计学差异。遗憾的是,作者对可能影响预后的因素进行平衡后,干扰素还是没能显示出治疗作用。