2016 年肝癌临床研究进展

回顾了一下2016年的肝癌研究进展,总结如下。

流行病学

在美国,肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此,美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征,研究者发现,目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献,而在1960-1969年出生的人群中,肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势,整体而言,无论是男性还是女性,在2030年之前,肝癌的发病率还是会继续上升

早期肝癌的根治性治疗

包括我国在内,终末期肝病模型(MELD)是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初,OPTN/UNOS(美国器官获取和移植网络/器官资源共享网络)更新了MELD评分的计算方式,将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统,被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD评分(MELD(i))基础上进一步计算,计算公式是:MELD-Na = MELD(i) + 1.32×(137-Na)–[0.033×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L,则被设定为125;如果高于137则被设定为137。

根据美国和欧洲肝病学会指南,伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期,不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中,研究者发现,部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究,其中2,093例接受了肝切除手术,4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析,肝切除组的中位生存时间显著较长(2.41年 vs 1.38年,P< 0.001)。进一步分析显示,对于癌栓累及门静脉主干的患者,手术没有额外的益处。换句话说,除非癌栓已经侵犯了门脉主干,否则还应该积极争取手术。

中期肝癌的介入治疗

经肝动脉化疗栓塞(简称介入)是中期肝癌的标准治疗方式,对于这部分患者,进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中,相比较传统的介入方式,使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素(150 mg)洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者,结果显示,两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面,两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%,次要终点方面,包括无进展生存期(6.2月 vs 2.8月,P=0.11)和总体生存期(19.6月 vs 20.8月,P=0.64)都没有显著差别。此外,在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效,反而可能带来更多副作用。

索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗,将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌,与介入联用,则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究,中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球,所入组的患者是中期的多发肝癌患者,这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者,按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。主要终点方面,两组患者的中位肿瘤进展时间无统计学差异(169 vs 166天,P=0.072)。次要终点方面:肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间无差异(P=0.076),两组间总体生存时间亦无差异(HR=0.898,P=0.295)。在近年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。这是一项来自英国的多中心的3期临床研究,也是以安慰剂作为对照,计划入组412例患者,但在2015年7月的中期分析时终止了该研究。结果也显示,在介入基础上加用索拉菲尼未能进一步提高介入的疗效:中位无进展生存期无差别(PFS,7.8月 vs 7.7月,P=0.85);中位总体生存期(OS)亦无差别(18.8月 vs 19.6月)。基于这两项研究结果,将索拉菲尼的适应证扩展至中期肝癌看来基本无望了。

一项来自国内,将碳酸氢钠(小苏打)用于肝癌介入治疗,并取得神奇的疗效的研究论文被国内媒体大为渲染。尽管这项研究的两个部分(回顾性分析和随机对照研究)均提示碳酸氢钠可以神奇地提高介入的疗效,但因病例量较小、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因,还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。

晚期肝癌的索拉菲尼治疗

目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。新开发的药物只能从3处找机会:(1)成为索拉菲尼耐药后的二线治疗,(2)与索拉菲尼的联合用药,以进一步提高后者的疗效,(3)跟索拉菲尼争夺一线治疗地位。在索拉菲尼上市后近十年内,没有一个药物能够经受严格的临床试验检验,获得突破。

二线治疗方面。今年终于有瑞戈非尼(regorafenib)接受住了考验,在晚期肝癌的二线治疗研究(RESORCE研究)中获得了阳性结果,而瑞戈非尼跟索拉菲尼一样,同样来自于拜耳公司。21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者均接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者OS(10.6月 vs 7.8月,HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位OS延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。次要终点方面,瑞戈非尼显著延长PFS(3.1月 vs 1.5月)和肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月),提高客观缓解率(ORR,11% vs 4%)和疾病控制率(65% vs 36%)。索拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,它的ORR可忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,ORR为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。此外,瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。

阿西替尼(axitinib)是一个强效的抗肿瘤血管生成药物,在一项随机对照的2期临床研究中显示出一定的治疗作用。在这项研究募集了202例曾接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者,尽管axitinib没有延缓患者生存(HR=0.907,P=0.287),但却显著延长了患者的PFS、肿瘤进展时间及提高了临床有效率。在瑞戈非尼即将上市的今天,axitinib的地位显得很尴尬。

精氨酸降解酶作为二线治疗则未获得阳性结果。在一项多中心的3期临床研究中,将精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗。研究一共募集了635例患者,按照2:1的比例接受ADI-peg 20或安慰剂治疗,研究结果显示,OS无差异(7.8 vs 7.4月,P=0.884),PFS亦无差异(2.6 vs 2.6月,P=0.075)。免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究,评估PD-1抑制剂nvolumab(商品名Opdivo)作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分,分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面:在剂量爬坡研究中,疾病控制率65%左右,相比较索拉菲尼大约是40%;8/46(17%)的患者肿瘤体积下降超过30%;17/46(37%)的患者肿瘤体积有下降。7/46(15%)患者获得了疾病缓解。在扩展研究中,45/204(22%)的患者肿瘤负荷下降超过30%;35/214(16%)的患者可以达到客观缓解。两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。尽管GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面,而临床前研究显示,使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。但将GPC3抗体作为晚期肝癌的二线治疗,却疗效不佳。Codrituzumab是一个抗GPC3单克隆抗体。在一项募集了185例晚期肝癌患者的2期临床试验中,与对照组相比,codrituzumab既没有延长PFS(2.6 vs 1.5月,HR=0.87),也没有延长OS(8.7 vs 10月,HR=0.82)。

Dovitinib未能成功争夺到一线治疗地位。尽管有多项基础研究显示,FGF通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制。而dovitinib不仅覆盖了索拉菲尼的主要靶点,还覆盖了FGF受体。在一项随机对照的2期临床试验中,dovitinib与索拉菲尼进行了头对头的比较。研究募集了165例患者,在首要终点方面,两组患者OS相似(8.0月 vs 8.4月,HR=1.27,95%CI:0.90-1.79);次要终点方面,肿瘤进展时间也相似(4.1月 vs 4.1月,HR=1.42,95%CI:0.98-2.08)。尽管dovitinib的治疗耐受性还可以,但是疗效并不优于索拉菲尼,于是就没有进一步研究的必要了。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。

联合用药方面,一项多中心的随机对照的2期临床研究显示,索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗,可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者,联合用药可以延长OS和TTP,提高缓解率。阿霉素全身化疗则不能给索拉菲尼增效。CALGB 80802 (Alliance)是一项多中心的3期临床研究,在募集到346例患者进行了中期分析时,被提前终止。该研究中,索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好,包括OS(9.3月 vs 10.5月)和PFS(3.6月 vs 3.2月)均没有显著改善。在一项多中心的随机对照的2期临床试验中,索拉菲尼基础上加用mTOR抑制剂(依维莫司)亦未能提高索拉菲尼的疗效。

术后辅助治疗

尽管肝癌根治性治疗术后的复发率超过50%,但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究,评估一种Cox-2抑制剂(美洛昔康,meloxicam)是否可以预防肝癌复发。尽管在3年间募集了232例患者,但结果却是阴性的,美洛昔康既不能延长生存,也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司(雷帕霉素)兼具抗排异和抗肿瘤作用,也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中,西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率,但是却可以显著改善手术3-5年内的OS和RFS,在亚组分析中,对复发低危的患者的抗复发作用显得更好。

争议

今年最具争议性的话题就是,对丙肝相关肝癌患者,使用直接抗病毒药物(DAA)抗病毒治疗会不会提高术后早期复发。起初,在一个回顾性的研究,Jordi Bruix等人发现在4个中心共58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中发现,他们的术后肝癌的复发率高得异常。中位随访了5.7月中,3例死亡,16例复发,复发率高达27.6%。该项回顾性研究的科学性受到了Torres等人的严重质疑,包括:纳入的患者的异质性太强;暴露于DAA时间过短;肝癌术后随访间隙太长;缺少有效的对照组患者。尽管一项澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病,但法国的3项前瞻性研究队列的数据否认了这个质疑。DAA的使用并没有增加肝癌的复发(这包括接受肝切除和肝移植的患者)。这个话题也基本上可以收尾了。全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破,对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。

一位肿瘤科医生的个人回忆录:《The Death of Cancer》书评

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2015年年底,Vincent DeVita 教授在81岁高龄出版了他的个人自传《The Death of Cancer》,全名是 The Death of Cancer: After Fifty Years on the Front Lines of Medicine, a Pioneering Oncologist Reveals Why the War on Cancer Is Winnable–and How We Can Get There。DeVita 教授是肿瘤学界的大腕,提出了淋巴瘤 MOPP 化疗方案,做过美国国立癌症研究院(NCI) 和美国癌症学会(ACS)的主席,也是 Cancer: Principles & Practice of Oncology 一书的主编,这本书是肿瘤学的经典教材。正如这本书的标题所强调的,他试图告诉世人,在1970年代开始的这场抗癌战争中,他们并没有失败,相反,这场战争是可以战胜的。通过对自己个人经历的回顾,的确很有说服力。“攻克癌症”并不是说“治愈癌症”,而是做到让癌症不影响正常的寿命,和机体和平共处,变成一种慢性病。作者说,there will ever be a world in which cancer doesn’t occur. It’s in our biology.

相比较医学史,个人传记读起来更加生动,更何况作者个性耿直、口无遮拦。虽然DeVita已经81岁高龄,他本人也是前列腺癌患者,但是语言却非常犀利。提起当年的抗争,包括同事的排挤和讥笑,同行的顽固,行政领导和上级医生的压制,点名道姓,毫不掩饰。作者在提出激进的大剂量、联合化疗方案时;将“完全缓解”的概念应用于实体瘤时都招到了很大的非议(现在这个概念用于实体瘤的药物治疗已经毫无异议)。对目前的体制,作者也提出了很多批评,特别是 FDA 对抗癌药物的审批过程过分谨慎,作者也在书中多处做了激烈的批评。在他看来,FDA 还津津乐道于当年对“反应停”的严格审批,并将这一传统发扬光大,但对于等不起的终末期癌症患者而言,过分严格的审批无疑是草菅人命。一定程度上,过分严格的药物审批算是一种懒政。作者还具有丰富的从政经验,并跟随 Mary Lasker (拉斯克奖的创始人,政治活动家),促成了国家癌症法案(National Cancer Act)的推出。作者回忆,Mary 最大的遗憾是没能把抗癌药物审批的权限从 FDA 处夺过来,放到 NCI 去。

这本书从作者朋友 Lee 的个人经历谈起,谈到了 Lee 对前列腺癌的漫长的抗争,经历过各种抗肿瘤治疗,在叙述的过程中,穿插了作者很多在癌症治疗理念。但最终 Lee 最终没能获得可能继续延长他寿命的新的治疗,结束了他个人的抗癌史。作者说“Lee’s personal war against cancer had ended ” 让人动容。相比较冷冰冰的癌症史,这本书中有很多人性的细节,例如作者在小医生时照料过一位十来岁的白血病女孩,在十年之后,这个女孩上学、结婚、生子,当把小孩带到医院见作者时,他忍不住地哭了起来。

作者并不避讳自己当初想从事心血管专业,但是最后却不得不选择做肿瘤科医生,因为当时已经没有了别的专业可以选择,如果不接受肿瘤学培训,就只得乖乖地去越南服兵役。目前,对于医学生而言,肿瘤科是炙手可热的选择,无论是执业环境还是医生的收入,肿瘤科都算是顶级的科室。但在1950年代以前,肿瘤科是个让人绝望的科室,医学生们避之唯恐不及。我的老师汤钊猷教授选择肝癌作为专业时,也是迫于无奈,因为当时的环境下,能真正延长肝癌患者的生存期的有效治疗几乎没有。但扎根于这样让人绝望、无人问津的学科,也可能更加容易做出突破。

作者从事的是淋巴瘤专业,而他的儿子是一个再生障碍性贫血患者,虽然把他儿子放在 NCI 治疗,并尝试了成分输血等治疗方法,但他儿子最终还是在18岁时离开了人世。说到成分输血,当时 NCI 的 Freireich 教授最早开始做血小板输注,但作为先行者,也遭到了很多非议。如今血小板输注在美国已经成为了一个一亿美元的产业(我第一次知道美国的血库也市场化了)。Freireich 教授是作者非常敬佩的一位前辈,以至于作者常常想,要是自己得了癌症,他也需要一个像 Freireich 这样的医生来帮助他。Freireich 为了患者的利益不惜冒着个人风险,例如对白血病患儿进行化疗药物的鞘内注射,以减少脑膜白血病发病。当时两性霉素B的说明书上明确禁用于鞘内注射。在共同操作时,作者有意提醒 Freireich,但他罔顾当时的医学规则,我行我素。作者坦言,从他身上学到最重要的事情就是不要放弃任何一个人。

作者对美国曾经出现过不合理的多种现象做了很多批评,但其中一些现象至今还在中国盛行,例如患者首诊医生的专业往往决定了患者的治疗方式,离规范的循证治疗还有距离;相似地,某些外科医生不愿意放弃手术范围更大的乳腺癌根治术,因为更大范围的手术可能会给外科医生赢得更多收入。此外,现如今国内病人的等待比美国病人要苦得多,一些在美国和欧洲已经上市的药物,其中部分甚至算得上是“特效药”,但在国内却无法绕过审批而上市。丙肝病人在等待直接抗病毒药物,癌症病人在等待免疫检查点抑制剂,小孩们在等待 HPV 疫苗……

还有一些其他细节(加上了引号的部分直接摘自书中):

  • “医学院没有教给你怎么告诉病人,他已经濒临死亡。”
  • 书中讲到抗肿瘤血管生成治疗的先驱 Judah Folkman 教授(他是我的偶像)。在 Folkman 提出通过抗肿瘤血管生成,以饿死肿瘤的构想时,他每年在学术会议上的演讲都会被沦为笑料。从1970年代到20世纪末,抗血管生成治疗才从理论走向了现实。
  • 作者在53岁的时候,离开了NCI,作者并不避讳离开NCI的重要原因是因为 NCI (政府机关)薪水太低,他需要为了退休后的养老多攒一些积蓄。
  • “如果你担心高剂量的化疗带来的副反应,那低剂量化疗的副反应更加可怕,那就是病人永久的死亡”。
  • 本科学习淋巴瘤的化疗方案时,MOPP方案中的“O”字母让我费解,因为O指的是长春新碱,首字母并不是O。作者揭晓了谜底,O指的是Oncovin(长春新碱的商品名),而MOMP这个名字里缺一个元音字母,于是就选了它。
  • 化疗方案为什么一般要设置6个周期,最初也是基于作者的猜测。因为估摸着肿瘤中增殖的细胞约20%,那需要5个周期才能将肿瘤细胞杀干净,所以作者设置了6个周期。
  • 作者经常揶揄放疗科医生,放疗方案一般是一周五次,这只是为了保证医生可以双休,然而肿瘤一周七天里都在不停地生长。
  • 抗癌药物为什么贵?1/50000的药物可以通过了细胞和动物试验的筛选,进入I期临床试验;其中1/5000显示出一定的疗效和安全性,从而进入II期试验;再其中1/50可以最终获得批准,用于临床。
  • “如果你想治疗霍奇金淋巴瘤,那你的像里-施细胞一样思考”,这是当时最伟大的放疗学家的说法。很多人反对医科研究生从事基础医学研究,但我觉得很有必要,对于肿瘤科医生而言,最重要一点就是理解癌症细胞的生物学行为。
  • 以书中的一段话来结尾:“Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.” In 1972, we were at the very most at the end of the beginning. Now I believe we are at true critical mass—the beginning of the end.

我看过的最好的肿瘤学科普《癌症·真相:医生也在读》

这是一本好书,这是我看的中国人写的最好的肿瘤学科普。我推荐有兴趣的普通读者和肿瘤科医生都看看。

说实在的,一开始买这本书是冲着挑刺来的,因为标题说“医生也在看”,作为一个肿瘤外科医生,我就试着看看。真正看了起来之后,这本书超出了我的想象,也看过不少科普书,包括但国内科普书的一个普遍问题,就是作者在科普时抖机灵,这点非常忌讳,但在这本书里看不到这样的语气。

内容方面,很多部分算是给我科普。我同意全书的绝大多数观点,只有一点,我不同意作者对于肿瘤体检必要性的论断。文中所举的几个例子存在局限,例如早期肺癌靠影像学难以确诊,甲状腺癌和前列腺癌恶性程度很低,但肿瘤体检包括肿瘤标志物的检查对于消化道肿瘤而言,意义重大。当然,我们都同意,对于高危人群而言,例如慢性肝炎人群,中老年烟民,肿瘤体检很有必要。

细节方面,还有一些地方存疑,例如卵子中出现新基因突变的概率在35~40岁以后会指数级提高,多1岁就多1倍风险;对血液酸性和碱性的讨论停留在动脉血(我同意作者对酸碱体质的论断);缺氧增加放化疗的敏感性;临床实验应为“临床试验“。

至于这是不是由专栏文章组成的,全书的构建缺少系统性,这只是不重要的小问题了。

Pebble Steel上手10天谈感受(使用技巧保持更新)

推友 @medigi8 入手一个Steel之后,就在twitter上放毒。他放毒的手法比较平淡,但可能因为我太饥渴了,也很想要一个。在论坛里搜了一圈,没人出二手的Steel,于是就在官网订了一个。Pebble Steel官网售价199刀,免运费和关税直邮国内,我买的是一个黑色表盘的。因为工作的原因,需要经常洗手,考虑到真皮表带不能总泡在水里,于是额外花了20刀,配了一个不锈钢表带。

下单后过了一两天,就可以查到货运信息了,东西似乎是从新加坡发出来,于是我每天都去singpost刷一两次,过了几天,考虑已经到了中国海关,就去天朝邮政的网站上刷进度。整体而言,货运速度超过我的想象,从下单到入手,总共11天。目前已经用了10天,整体感觉是,Pebble实实在在的解决了我的需求,那就是频繁掏手机看通知的需求。这东西的主要用途也非常明确:

看时间、天气:既然是手表,这是最核心的需求,Pebble用的是黑白电子墨水屏幕,显示效果类似于黑莓最早期的那种半反半透屏幕,可以保持屏幕一直显示但非常省电;外界光线越强烈,表现越好。而其他一众智能手表,例如三星Gear、MOTO 360和Apple Watch都出于节电的需求,只有在抬起手腕时才点亮屏幕。Pebble的续航做得不错,我的日常使用强度,可以做到四五天一充,算是比较安逸。而Pebble的市场里有丰富的表盘可以选择,很多表盘除了集成了时间、日期、星期几,还有当地气温和天气状况,这点比传统手表更为方便。下图的表盘是我的最爱,晃动手腕时,可以显示第二屏,就是最近三天的天气情况。

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拒接电话:有电话进来时,Pebble会震动并显示来电人的信息,如果不愿意接的话,可以直接拒接。如果想接的话,就掏出手机接听就是了。

快速处理Android的提醒:不清楚配合iPhone是否也可以处理提醒,我只在Android手机上用过。在设定5个快捷回复(例如:“好的,知道了”“我马上就到”)之后,对于新SMS,可以直接选择快捷回复;对于Gmail APP收到的新邮件,也可以使用快捷回复来回复。因为现在Gmail APP可以处理所有常用协议(包括SMTP和exchange)的邮件了,所以这就意味着可以快捷回复所有的邮件了。需要注意的是,如果不是使用原生的短信APP管理短信,则需要在手机上安装Android Wear(只需要安装这个APP就可以,不需要运行),才可以快速回复Hangouts等第三方短信客户端的消息。快捷回复邮件也依赖于Wear的安装。对于其他第三方的消息,例如微信,只可以在Pebble上浏览新消息,不能回复。

跑步辅助:几个大牌的运动辅助APP,包括Endomondo、Runkeeper、Runstatstic都已经支持了Pebble。以我使用的Endomondo为例,第一次配置好了应用之后,跑步开始之前,在手机上打开Endomondo时,在Pebble就会自动显示三项数据(显示的三项数据可以自定义,例如设置成运动时间、速度等信息)。

内置感应器应用:Pebble本身还集成了一些感应器,至少包括计步感应器,就可以配合内置的Misfit实现计步和睡眠监测;还有重力感应器,可以装一个Compass的应用来做指南针和水平仪。这几个功能用过一两次之后就不再使用了。

SmartLock:如果手机保持与Pebble连接,则在重新点亮屏幕时不需要再使用图形或密码解锁,这就在看手机之前节省了一个步骤。

控制音乐播放:至少支持Play Music的控制,包括暂停、下一首、上一首、调节音量,挺方便。

同时连接iPhone和Android手机:iOS跟pebble的连接存在两种方式,可以发现pebble xxxx和pebble-LE xxxx两个蓝牙热点,LE全称low energy,意思是低电量消耗。连接前者时,后者会自动连接上,但也可以选择只连接LE。Android只能发现pebble xxxx热点。如果Android连接上pebble xxxx,iOS可以连pebble-LE xxxx,就实现了一个pebble同时连接两个手机。但iOS连接LE的话不能享受全部功能,至少来电时pebble不震动。

目前的大环境是智能手表的发展还很初级,Pebble只能算是一个过渡产品,但却很好地解决了我的一个实在需求,毕竟我每天掏手机看屏幕都有些强迫症状了。对未来的智能手表还有所期待,例如集成类似于Siri之类的东西到手表中,一来可以做到文字识别(解决文字输入的问题,而不是仅仅能通过快捷短语回复短信或邮件),二来可以执行一些常用命令,毕竟在手表上按钮或触摸的体验都不会好,如果可以借助Siri之类的工具新增一个闹钟和日程,查询一些常用信息(例如某地天气,维基某个词条等),那就很理想了。

一些pebble使用技巧,保持更新:

多看几乎完胜Kindle了

以前我一直在用Kindle APP(APP指的是Android或iOS平台的客户端)或实体Kindle看自己制作的电子书或购买电纸书,但现在完全叛逃到多看阅读了。个人觉得,除了推送不够方便,多看的使用体验已经完胜Kindle了。

多看 for Kindle与Kindle原生系统对比:几年前,我试过在Kindle 3上安装过多看 for Kindle,在几次的无故重启之后就放弃了,近来,因为在多看阅读里买了一些书,在手机或iPad上看着,越发体会到多看的用心。为了更好地阅读,又试着给Kindle Paperwhite 2(KPW2)刷了一下多看系统。重度使用一个多星期以后,发现多看 for Kindle已经无比稳定;与Kindle原生系统相比,并没有增加系统耗电且阅读体验要强很多。阅读体验方面:

  1. 多看已经集成了非常丰富的中文字体,而KPW2在不越狱状态下没法实现自定义字体了,自带的几个中文字体也有些丑陋;
  2. 多看支持将读书笔记自动同步到Evernote,并且排版精美,这点很让我惊喜。而Kindle的读书笔记基本上就困在Kindle里,整理起来非常费力。
  3. Kindle的特色功能多看可以与之媲美了,例如英文词典和生词本、邮箱推送(下面详细谈)、阅读进度和阅读笔记同步等。值得一提的是,多看 for Kindle也很好支持Kindle硬件的背光调节功能。

个人文档推送:Kindle具有Send for Kindle桌面客户端和Chrome插件,这点要比多看强些。但结合网盘的使用,多看也可以做到推送,只是使用起来要曲折一些。我的做法是:电脑上将电子书丢到dropbox里面 –> 在Android手机上的dropbox里打开这个文档 –> 用多看APP打开 –> 在多看云空间里,将这个电子书上传到我的云空间。这样就可以在iOS客户端和多看 for Kindle里下载这本电子书,也可以实现在多个设备之间同步阅读进度和阅读笔记了。多看的步骤繁琐了不少,但也有自己独有的优势。多看用云空间的方式储存电子书,对电子书的大小就比较宽容。我往里面丢了一本40MB个头的epub电子书,在多个设备之间同步毫无压力。如果将这样大小的mobi电子书通过Send to Kindle发送到Kindle里,试过几次,均宣告失败。

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电子邮件推送方面,Kindle要强一些。将电子书发送到@free.kindle.com的邮箱,就相当于将电子书发送到了Kindle的云空间了。但将电子书发送到多看的@iduokan.com的邮箱,只能将电子书推送到多看 for kindle里,并没有将这个电子书直接放到多看的云空间里。所以,对于多看而言,邮箱推送不能完全取代客户端上传。

Nexus 5使用两个月,谈感受

Nexus 5在手头上已经连续使用了两个月,非常喜爱。这是我使用的第二个Nexus手机,前一个是三星给代工的Galaxy Neuxs,这两个Nexus手机使用体验良好,让我坚定了用Android就必须用亲儿子的信念。因为是Android系统,没什么可说的,主要谈硬件。
磨砂后盖
这是我最爱的部分。现在太多手机向水果或三星学习,后盖搞得光溜溜的,为了手持的稳定性,我不得不套上厚厚的套子,严重影响观感和手感。而n5则不存在这样的问题,现在无套裸奔着,即使放在手术室洗手衣的上衣口袋里也相当牢靠。
按钮
电源键和音量键都是陶瓷质感的,边缘锐利得有些割手。但这样的按键让我也觉得很踏实,不会担心时间久了之后的按键塌陷。
电源键位置过高值得吐槽,我一般左手握手机,左手食指从手机后方按电源键开启屏幕,但这个按键实在是太高了,每次不得不要可以够一下才能按到。
机身薄
跟LD的iPhone5放在一起,终于看起来不挫了。
续航
在插电信3G卡时,使用一天会有些压力。但在移动2G时表现很好,经常上班一天,除了电话短信微信之外很少折腾,早上6点半出门,晚上6点半回家时手机还有50%以上的电量。整体而言,续航要比三儿子强不少。值得一提的是,充电速度很快,两小时基本上可以充饱。
屏幕
1080P的屏幕没什么多说的,ips屏幕也彻底没有了amoled屏幕的那种偏色,直接结果是,我在手机上阅读明显增加了。使用一段时间之后,我发现屏幕不太容易沾染指纹,一次偶然用酒精棉球擦拭屏幕时才发现屏幕的表面是一层疏水的涂层,故而不容易沾染。
计步感应器
装着pedometer应用,可以在后台不影响续航的同时统计我每天的步行数,部分促进了我每天增加运动量。
kitkat系统
这点就不多说了。值得一提的是,越狱之后,安装了xposed框架,结合诸如gravitybox等模块,让我几乎完全失去了刷第三方ROM的欲望。
外观识别度
正面圆形喇叭,还有背面大大的摄像头,这两点让这个手机的识别率大增。
耳机插孔放在机身上方
这点很不好,我一般手机放在裤子左侧的口袋里,是倒着放进去的,现在听音乐时,将手机塞进口袋时就没那么顺手了。
镜头素质
相比较三儿子有明显提高,但我的要求不高,拍拍孩子,对着屏幕或纸张拍摄,以帮助快速记事,就足够了。