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如何评估肝癌治疗疗效？LCSGJ有话说
七 22nd
Heptol Res 2010; 40: 686–692; DOI: 10.1111/j.1872-034X.2010.00674.x
WHO制定的实体肿瘤治疗疗效评估标准RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）在放化疗的时代曾经显示出很好的指导作用。因为放化疗的主要敌人就是肿瘤细胞，故而可以通过直观的观察肿瘤大小的变化（当然大部分情况下需要借助影像学手段）来评估肿瘤的治疗效果。回顾一下RECIST标准（wikipedia）的几个名词：CR（完全反应，肿瘤完全消失）、PR（部分反应，肿瘤最大径的缩小超过30%）、SD（肿瘤稳定，介于PR和PD之间的一种情况）和PD（肿瘤进展，肿瘤的最大径增加超过20%或者出现了新的肿瘤）。在实际应用时，往往会加上时间的限制，例如“SD超过6个月的患者xx例”。
但是，目前所有的实体肿瘤的治疗都纷纷迈进了分子靶向治疗的时代，而这些靶向治疗往往不能引起肿瘤体积缩小。例如抗血管生成治疗的主要靶向的是肿瘤血管内皮细胞而不是肿瘤细胞本身，因此肿瘤体积缩小的喜人现像几乎不会出现，往往只会出现肿瘤内的缺血坏死。在胃肠道间质瘤接受格列卫等靶向治疗时，Choi等就提出了一个通过了解肿瘤内坏死程度来评估治疗反应的标准，后来称为“Choi response criteria”，后来也被用于其他实体肿瘤，例如肾癌等等（阅读更多：J Clin Oncol 2007;25: 1760）。
随着小分子靶向药物索拉非尼在晚期肝癌治疗上获得的巨大成功，其他相似作用机理的药物也跃跃欲试，他们或者单用，或者与传统治疗的联合，或者作为辅助治疗都纷纷进入了临床试验。一个对RECIST标准的修正是情理之中的事情。LCSGJ是“日本肝癌学组（Liver Cancer Study Group of Japan）”的简称，曾经制定过他们自己的TNM分期（Ann Surg 2007;245: 909 ），我的一个师兄对这个分期方法比较推崇。这次LCSGJ又再次发力，将他们在04年提出来的肝癌评估标准RECICL（Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver）进行修正。这个标准是真正的具有肝癌特色的，除了全身治疗的反应评估，还纳入了局部毁损治疗（例如射频、TACE和酒精注射等）的评估方式。RECICL将疗效（treatment effect，TE）分成TE1~TE4，一共4个等级。
- TE4：肿瘤完全坏死（坏死的评估依赖于增强CT）或完全消失（对应于RECIST的CR），细分为TE4a（坏死区域大于肿瘤范围ie）和TE4b（坏死区域等于肿瘤范围）；
- TE3：肿瘤坏死或体积缩小不完全，超过50%（对应于PR）；
- TE2：介于TE3和TE1之间（对应于SD）；
- TE1：肿瘤体积增加超过25%，无论是否有肿瘤坏死（对应于PD），此外PD还包括出现了新的肿瘤病灶。
当然，一个评估标准不会这么简单的，详细的评价方式请参考原文。
射频治疗小肝癌疗效评估
十一 8th
Hepatology 2009;50:1475 DOI: 10.1002/hep.23181
来自法国的一组235名肝癌患者的射频治疗（RFA）经验。你肯定会和我一样诧异，这样的内容也能发在Hepatology上？我也是因为诧异才耐着性子，看了一下大概。入选的患者为单中心收集的235名连续伴肝硬化的肝癌患者，这些患者以RFA作为一线治疗，且肿瘤数目小于3个，总直径不超过5cm。以BCLC评价标准，其中67名患者适合手术切除。94%的患者可以获得完全的消融，3名患者发生重大并发症，其中1名死亡（这样的比例是可以接受的）。这组病人平均接受1.4次的治疗（有些患者在复发之后接受RFA再次治疗）。在中位随访27个月后，5年总体生存率、无复发生存率、无瘤生存率（定义成随访结束时患者的状态，包括接受重复射频治疗的患者，只要能接收完全射频，也算是“无瘤”）分别为40%、17%和32%。与总体生存相关的临床病理因素包括：凝血酶原活性（HR=0.97）、血清AFP水平（HR=1.02）；与复发相关的因素包括：多中心肿瘤（HR=2.34）、AFP水平（HR=1.02）。肿瘤大小与局部复发有关，但与总体生存和无瘤生存率不相关。结论是，对于直径5cm以下的肝癌，RFA治疗时安全且有效的。
没有设置对照的研究，结果总是很难评估，尽管BCLC评估可以接受手术的病人，其5年总体生存率为76%，使用历史对照，这样的结果是满意的，但是说服力依然有限。而且RFA治疗效果应该是操作者依赖性的，这种变异较大的治疗手段，对于其他中心，包括我们天朝是否有借鉴意义就难下结论了。不过有一点是肯定的，随着这样的报道的增加，总会改变我们的一些治疗观念。在咱们天朝，因为肝癌发现往往偏晚、临床对手术指征的扩大和患者的文化程度等原因，这种直径5cm一下的肿瘤往往都接受手术治疗去了。其实也没什么错，国人的肝癌的病因以乙肝病毒感染为主，我的印象里，HBV相关肝癌患者的肝硬化程度往往比西方患者（HCV相关肝癌为主，更典型的“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲式进展）要轻。在肝癌的临床研究领域也有国人的两个著名的随机对照试验。其中一个是中山大学肿瘤医院的陈敏山所主持的（Ann Surg 2006），旨在比较直径5cm以下小肝癌的手术和RFA治疗效果，发现RFA治疗效果与手术根治相仿，且安全性更好。另一个是发表在JAMA上，但因为学术或非学术的原因最终被迫撤稿的一个研究，发现大于3cm的肝癌，RFA联合介入治疗（TACE），效果优于手术切除。
AFP的变化反应肝癌局部治疗的疗效
十 26th
J Clin Oncol. 2009 Oct 5. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.1282
来自美国西北大学的一个研究。AFP用来评估治疗反应的说法其实并不新鲜，香港中文大学去年发表在JCO 08上的一个报道显示，AFP的变化与肝癌化疗的疗效一致，前面的一个日志做了简单的介绍。本文的报道有相似之处，同样需要选择治疗前AFP阳性的患者（本研究涉及125名这样的患者）。但本研究以治疗后最低点的AFP下降幅度超过治疗前50%定义为“AFP应答（response）”，而JCO 08一文把AFP下降超过20%就认为有反应了；本文研究的是局部治疗前后AFP的变化，局部治疗包括TACE和Y90治疗（经动脉放疗栓塞：不知道国内有没有单位开展这个治疗）。
结果包括：65%的患者表现出AFP应答，TACE治疗的应答率低于Y90，分别为55%和70%，尽管差异不显著。AFP应答的患者WHO应答率（WHO标准是影像学的评估方法，就是CR[肿瘤消失]、PR[缩小超过50%]、进展[增大超过25%]和SD[除外前面3中情况]的总称）显著高于AFP无应答的患者，而AFP无应答的患者的肿瘤进展时间、无进展生存时间和总体生存率均较AFP应答的患者要差，HR分别为2.8、4.2和2.7。这些结果提示，对于AFP阳性的患者，可以通过检测AFP在治疗后的变化，来监测治疗的效果。
其实这样的观点并不新鲜，《实用肝胆肿瘤外科学》（马曾辰、吴志全主编，上海医科大学出版社）一书中将“实际根治”的手术就定义成：AFP阳性的患者，在手术后1月AFP转阴。这样的观点可能基于临床经验，而没有严格的临床数据支持，但听起来有一定的依据。没有做检索，不知道是否有有说服力的数据支持。
miR-26是肝癌的预后和干扰素治疗敏感性的预测指标
十 8th
新英格兰医学杂志（NEJM）总是不在醒目的地方提供DOI号，于是这里也不给出DOI了。
本研究来自美国国立癌症研究院（NCI）和复旦大学肝癌研究所（中山医院）的合作，两个单位分享了本文的通讯作者。肿瘤领域microRNA（miRNA；Wikipedia：什么是microRNA）这几年的研究的正红火，已经有多个不同的microRNA已被报道与多种肿瘤发生、发展或预后相关。我去年曾经综述过一些，为了不影响阅读，放在文末。
肝癌领域microRNA的研究也不寂寞，在PubMed里以“microRNA AND (hepatocellular carcinoma)”为关键词，目前也可以检索到79篇题录，现在又增加了一篇，能发表在NEJM上，他的重要性在哪里呢？
1) 本文的miR-26是从array里筛选出来的，重要性更明显，减少了偶然性。
2) 它的特殊性还在于，在癌旁的肝脏组织miR-26的表达在女性高于男性；在肿瘤基因表达网络中的分析还发现，低表达miR-26跟NF-κB和IL-6的激活相关。TLR/NF-κB/IL-6通路在肝癌发生及与性别关系这里就累述了。
3) miR-26在肿瘤组织的表达低于对应的癌旁组织，肿瘤组织低表达的患者，术后的预后较差，但这部分患者对术后干扰素治疗的反应较好。干扰素辅助治疗不能改变miR-26高表达的患者的预后，但可改善miR-26低表达的患者的预后。也就是说miR-26不仅仅是一个预后指标，还是一个治疗敏感性指标。至于干扰素术后辅助治疗的敏感性的预测，其实已经有了单中心的报道。06年的一篇Cancer报道，组织P48（干扰素转录通路上的一个关键的DNA结合蛋白）的阳性表达的患者对干扰素治疗的敏感性较好。
继IL-6成为肝癌研究领域的明星分子之后，miR-26将要成为肝癌研究领域的一个明星RNA。今年6月份的一篇Cell（DOI 10.1016/j.cell.2009.04.021）探索的是治疗性的microRNA应用，其实已经先了一步。在体外给肿瘤细胞导入miR-26a或者在体内使用静脉内腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）导入miR-26a，都可以显著抑制肿瘤/肿瘤细胞的生长。治疗性microRNA的选择，部分基于作者去年的一篇Nature Genetics的报道。那篇报道中，在B细胞淋巴瘤细胞Myc的激活可以引起5个microRNA的下调，其中包括miR-26a。他们把这些结果扩展至Myc诱导的肝癌上，他们发现这几个microRNA中，miR-26a下调最多，且在临床标本上验证了这一结果（肿瘤组织的miR-26a表达显著低于癌旁肝组织——这点在NEJM一文也被证实），故而选择miR-26a，以保证导入这个microRNA对正常组织的影响较小。microRNA治疗是新颖的，这篇文章的结果是振奋的，AAV这个东西也是先进的，于是促成了一篇Cell的诞生。
如下内容来自一个古老的综述：
microRNA的表达情况可鉴别肺癌和肺组织，也可以用于预测肺癌患者的预后。Yanaihara等发现，包括即使在特定的分期，miR-155的高表达也可以作为一个独立的不良预后因素。而let-7 miRNA在肺癌组织内低表达，肿瘤组织内相对低表达的患者接受根治性手术后的预后比高表达let-7的患者差，可以作为一个独立的预后因素(Takamizawa et al., Cancer Res 2004)。在其他肿瘤亦有许多类似的发现。Iorio等(Iorio et al., Cancer Res 2005)发现乳腺癌组织中近30个miRNA的表达高于正常组织，其中15个miRNA可以准确预测组织的类型（肿瘤或者正常乳腺组织）。其中miR-125b和miR-145低表达，而miR-21和miR-155高表达与乳腺癌的雌孕激素受体状态、肿瘤分期和血管侵犯等病理学特征相关，从而可以预测乳腺癌术后的预后。Murakami等(Murakami et al., Oncogene 2006)比较25对肝细胞癌和其癌旁肝组织的miRNA的表达情况，发现其中3个miRNA的表达显著高于癌旁组织，5个高于癌旁组织，这8个miRNA的表达对肿瘤与癌旁的诊断预测价值达95%以上。其中4个miRNA的表达与肝细胞癌的分化反相关，从而间接反应肿瘤的恶性程度，有望成为诊断和预后工具。miRNA的表达在胰腺肿瘤的研究中亦有有意义的发现，Roldo等(Roldo et al., J Clin Oncol 2006)的研究亦提示miRNA的表达情况可准确鉴别胰腺肿瘤和正常胰腺组织，且可以进一步用于不同类型肿瘤组织的鉴别，其中miR-21的表达与肿瘤细胞的增殖率和胰腺癌肝转移的发生率正相关，与肿瘤术后的预后相关。
