卡博替尼也有望成为晚期肝癌的二线治疗

在晚期肝癌的二线治疗的临床研究中,瑞戈非尼(regorafenib)的3期临床研究获得成功,创造了历史,其肝癌适应证在国内上市应该不远了。而现在,卡博替尼(cabozantinib)也有望成为晚期肝癌二线治疗的新选择。卡博替尼也是一个小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点包括RET、MET、AXL和VEGFR2等。目前该药物已经批准用于甲状腺髓样癌和肾细胞癌。

这项叫做CELESTIAL研究是一项全球多中心的3期临床试验,入组的是接受过索拉非尼或其他全身治疗但肿瘤进展的患者,按照2:1的比例随机接受卡博替尼治疗(60 mg,口服,每日1次)或者安慰剂对照。研究的主持者是MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授。

在研究入组了707例患者时,预设的第2次中期分析中,该研究达到了主要的研究终点,所以被提前终止。入组的患者中38%有乙肝背景、24%有丙肝背景,亚洲患者占25%,肝外转移和/或肉眼癌栓的患者占85%,该研究也是基于这些指标进行了分层随机。

研究的主要终点方面,卡博替尼可以显著延长患者生存(10.2月 vs 8.0月,HR=0.76,P=0.0049);次要终点方面,PFS亦显著改善(5.2月 vs 1.9月,HR=0.44,P<0.0001)。跟索拉非尼相似,卡博替尼的客观缓解率(ORR)不高,治疗组和对照组分别为4%和0.4%(P=0.0086)。最终治疗组和对照组分别有25%和30%的病人在肿瘤进展之后接受了其他后续治疗,而两组患者接受后续治疗的间隔时间分别为6.6月和3.3月。副作用方面,卡博替尼的耐受性还可以,与其他酪氨酸激酶抑制剂也相似,3-4级副作用主要是手足皮肤反应(17% vs 0%)、高血压(16% vs 2%),AST升高(12% vs 7%),乏力(10% vs 4%)和腹泻(10% vs 2%)。

在2018年的GICS(Gastrointestinal Cancers Symposium)会议上,卡博替尼的结果第一次被发布出来,期待完整的结果早日在杂志上发表出来,别跟乐伐替尼似的,虽然据说被Lancet杂志接受了,但是到现在还没有影子。值得一提的是,这次GICS 2018会议上公布了好几项肝癌的重要研究。

 

via GICS | Medscape

瑞戈非尼作为晚期肝癌二线治疗的研究结果公布(RESORCE研究)

Lancet Dec 5, 2016; DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32453-9

索拉菲尼成为晚期肝癌药物治疗的唯一标准已经快10年了,因为它对晚期肝癌患者的生存期延长不足3个月,而且只有极少比例的患者获得客观缓解(临床试验中仅有2%),所以临床医生对它的认可度并不高。但不得不承认,索拉菲尼是唯一一个被高级别证据证实有效的晚期肝癌药物。此外,索拉菲尼还克死了企图与它争夺一线治疗地位的竞争者、提高它疗效的联合用药以及作为它耐药后治疗的后续治疗。现在终于有药物冲破了这个重围,这个药物同样来自于拜耳公司,叫做瑞戈非尼(regorafenib)。一些结果前文已经提及,现在完整的研究结果发表在 Lancet 杂志上。将论文通读一遍之后,重新总结如下。

有21个国家的152个中心参与了这项研究,包括中国大陆的多家单位。入组的患者是不适合手术、索拉菲尼耐药的患者,也就是说,这些患者都接受过索拉菲尼治疗,但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者,按照2:1的比例接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周,停药1周。

主要研究终点方面,瑞戈非尼显著改善患者总体生存,瑞戈非尼组和对照组的中位生存期分别是10.6月和7.8月(HR=0.63,P<0.0001)。瑞戈非尼对中位生存期的延长与索拉菲尼相似,同样是2.8个月(SHARP研究,10.7月 vs 7.9月),但HR看起来更优。

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次要终点方面,无进展生存期(3.1月 vs 1.5月)、肿瘤进展时间(3.2月 vs 1.5月)、客观缓解率(11% vs 4%)、疾病控制率(65% vs 36%)瑞戈非尼均有显著优势。在几乎所有预设的亚组中,瑞戈非尼都显示出了治疗效果。素拉菲尼被临床医生最为诟病的一点是,索拉菲尼的客观缓解率几乎忽略不计(SHARP 研究中仅有2%),因此几乎不会有患者在接受索拉菲尼治疗后获得转化,获得根治性治疗的机会。但这项研究中,瑞戈非尼组有2名患者获得了完全缓解,客观缓解率为11%,以后应该有望出现降期切除的患者。

瑞戈非尼的治疗耐受性似乎不错,近一半的患者接受了全量的治疗而没有减量。治疗相关的3-4级副反应包括高血压(瑞戈非尼 vs 对照组:15% vs 5%),手足皮肤反应(13% vs 1%),乏力(9% vs 5%)和腹泻(3% vs 0%)。

 

Full citation: Bruix J, et al: Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2016 doi: S0140-6736(16)32453-9

瑞格菲尼将成为晚期肝癌的标准二线治疗

在2008年,晚期肝癌的药物治疗获得了历史性的突破,索拉菲尼成为晚期肝癌的标准治疗方式。尽管研究者们做过了很多尝试,但再也没有药物能够冲出索拉菲尼的怪圈,成为索拉菲尼的二线治疗或者给索拉菲尼治疗增效。现在,同样出自拜耳公司的瑞格菲尼(regorafenib,商品名Stivarga)终于冲出重围,可以成为索拉菲尼的二线治疗。瑞格菲尼也是一个小分子的酪氨酸激酶抑制剂,主要靶点是VEGFR2和TIE2等,同时具备抗肿瘤血管生成和抗肿瘤作用,此外,对肿瘤微环境也有一定的干预作用。

这项叫做RESORCE的3期临床试验,由BCLC的Bruix教授主持,有21个国家参与该研究,中国大陆的多个单位,包括南京八一医院、天津肿瘤医院和四军大,也参与了该研究。一共有573例晚期肝癌患者入组该研究,按照2:1的比例随机接受瑞格菲尼或安慰剂治疗。此前,这些患者均接受过索拉菲尼治疗,剂量大于400mg/d且持续20天以上,但在治疗期间出现了肿瘤进展。这些患者中的绝大多数(87%)为BCLC C期。

瑞格菲尼和对照组的中位治疗时间分别为3.6月和1.9月。主要终点方面,两组患者的OS分别为10.6月和7.8月(HR=0.62,P<0.001),也就是说,药物对中位生存期绝对值的延长为2.8月,这点与索拉菲尼相似。此外,中位PFS分别为3.1月和1.5月(HR=0.46,P<0.001);中位TTP分别为3.2月和1.5月(HR=0.44,P<0.001)。治疗组的疾病控制率亦更高(65.2% vs 36.1%,P<0.001),两组患者的客观缓解率(ORR)分别为10.6%和4.1%。如果光看瑞格菲尼组的ORR,这个数据很吸引人,因为索拉菲尼的ORR只有2%,而瑞格菲尼的ORR达到了10%,这个数值相当于目前靶向PD-1免疫治疗在晚期肝癌的效果了。但是介于对照组也有4.1%的缓解率,这就比较奇怪了,SHARP研究中安慰剂对照组的患者的ORR仅为1%,这个4.1%可能是前期索拉菲尼治疗的延迟效应,或者来自于影像学检查的错误判断。瑞格菲尼的副作用算是可以耐受,3级以上的副作用方面,瑞格菲尼主要增加高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)的发生率。

在美国,瑞格菲尼目前已经上市,适应证是晚期结直肠癌和GIST,预计近年也会在国内上市,适应证是结直肠癌。下一步,不知道拜耳公司如何调整策略来平衡这两个药物的市场。我估计会索拉菲尼的售价会降低不少,要不然,医生和患者倾向于将瑞格菲尼作为晚期肝癌的一线治疗,而不是按照规范,仅仅将它作为索拉菲尼的二线治疗。

 

via Medscape | 18th World Congress on Gastrointestinal Cancer