乙肝相关肝癌的手术患者:即使病毒载量很低,抗病毒治疗依然有益

Ann Surg 2018 Mar 8; DOI: 10.1097/SLA.0000000000002727

这是来自于国内东方肝胆外科医院的RCT的研究结果,研究主持者是周伟平教授。其实他们之前发表过类似的研究结果(Ann Surg 2015),另外,他们医院的另一个课题组也有相似的发现(J Clin Oncol 2013),本站此前都做过介绍。其实在后一项研究的亚组分析中,已经发现了类似的结果,我也曾经做过这样的介绍:

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

本日志介绍的研究算是对这个亚组分析的结果做前瞻性的验证。然而,他们却并没有引用这项研究结果。

研究者一共募集了200例低病毒载量的乙肝相关肝癌患者,按照1:1的比例随机接受替比夫定口服或空白对照。低病毒载量的标准是:血清HBV-DNA<2000 IU/mL,也就是说HBV-DNA阴性的病人也入组了该研究。对肿瘤的要求是,BCLC 0-A期,简单地说就是肿瘤单发期且无肝外转移或肉眼癌栓。中位随访5年之后,研究者发现,替比夫定可以减少复发(HR=0.601,P=0.010),5年无复发生存率从32.3%提高至52.0%),且延长患者的生存(HR=0.509,P=0.002),5年生存率从43.7%提高至64.1%。从下图的无复发生存曲线可以看出来,替比夫定主要减少晚期复发(术后2年及以上)并不减少早期复发(术后2年以内)。

 

RFS: telbivudine  vs control

RFS: telbivudine vs control

 

OS: telbivudine  vs control

OS: telbivudine vs control

从字面上,这项研究存在一些可斟酌的点。作者对无法生存期(RFS)的定义不太主流,RFS一般包括复发和死亡两个终点,但作者的定义中只有复发一个终点。这项研究在2008至2010年间完成患者入组,在2015年3月完成随访,但在2015年5月才注册在中国临床试验注册中心,算是事后注册。此外,研究使用的药物是替比夫定,标题写成笼统的抗病毒治疗不太妥当。

 

Full citation: Huang G, et al: Antiviral Therapy Reduces Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low HBV-DNA Levels: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2018

接受直接抗病毒药的丙肝相关肝癌患者,需要警惕术后早期复发

2016-06-07 重要更新,MD Anderson Cancer Center的Torres教授对此文的科学性提出了严重的质疑,包括:

  1. 纳入的病人的异质性太强,例如纳入了接受TACE治疗的病人,这些病人不太可能达到CR;
  2. 暴露于DAA时间过短,其中有病人治疗后2周就复发,这个复发也计算在DAA头上了;
  3. 肝癌术后筛查周期太长,随访间隔达到了6个月;
  4. 缺少有效的对照组患者,因为文中纳入的历史对照是没有感染丙肝的病人,但应该是感染丙肝,但未接受DAA治疗的病人。

这些质疑有理有据,直接导致了原文科学性严重下降,甚至不值得一读。

2016-06-22 再次更新。

尽管另一个澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病,但法国的3项前瞻性研究否认了这个质疑。在3个前瞻性研究中,DAA的使用并没有增加肝癌的复发(这包括接受肝切除和肝移植的患者)。

这个话题基本上可以结束了。

J Hepatol. 2016 Apr 12; DOI: 10.1016/j.jhep.2016.04.008

这是一个回顾性的研究,通讯作者是BCLC的Jordi Bruix教授。需要再三强调,这还是比较初步的结果。

慢性丙肝的传统治疗方式的长效干扰素+利巴韦林,这个方案治疗周期长且病毒反应率低(50%左右)。直接抗病毒药物(DAA)是口服给药,而且做到全口服方案(不再需要联合干扰素)是慢性丙肝治疗史上的历史性突破,患者免除了肌肉注射的痛苦,在治疗三月时,病毒反应率却高达90%左右且副作用微乎其微。全口服方案的DAA治疗是近年才出现的,因此,长期使用的经验依然缺乏。这个回顾性研究报道的现象非常值得重视。

在2014至2015年间,研究者收集了一组接受根治性治疗(手术或消融)的丙肝相关肝癌患者,这些患者在肝癌发病之前均接受过全口服方案的抗病毒治疗且获得了病毒完全缓解。作者在4个中心,一共募集了58例患者。在随访期间,这些患者中出现了较高的术后复发率。中位随访了5.7月中,其中3例死亡,16例复发,复发率高达27.6%。

因为病例量较小,现在进行进一步分析还为时过早。但需要警惕DAA治疗引发肝脏的癌变或增加术后复发。

 

Full citation: Reig M, et al: Unexpected early tumor recurrence in patients with hepatitis C virus -related hepatocellular carcinoma undergoing interferon-free therapy: a note of caution. J Hepatol, 2016

阿德福韦酯抗病毒治疗减少肝癌术后复发

Ann Surg. 2014 Jul 28; DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

去年曾介绍过一项来自第二军医大学的随机对照研究,那项研究的结果显示,HBV DNA>500/mL的肝癌患者术后应接受抗病毒治疗,抗病毒治疗可以选择拉米夫定或恩替卡韦这类核苷酸类似物。本文介绍的这项研究与之相似,同样出自二军大东方肝胆外科医院,研究者是周伟平教授。

这项研究在2007年5月至2008年4月之间募集了200名接受根治性切除的乙肝相关肝癌患者(定义是HBV DNA>2000/mL),将患者按照1:1的比例随机接受阿德福韦酯抗病毒治疗或对照。研究发现阿德福韦酯可以显著降低肝癌术后复发(HR=0.651,P=0.021)并减少患者死亡(HR=0.420,P<0.001)。进一步分析表明,阿德福韦酯可以显著减少术后后期复发(术后2年以后的复发,HR=0.348,P=0.002),但并不减少早期复发(术后2年内的复发,HR=0.949,P=0.810)。这显得比较rational,因为从理论上来讲,抗病毒治疗可以降低肝脏的病毒负荷,缓和肝脏炎症和肝硬化,从而可能减少肝癌的新发,临床表现就是后期复发。而对于已经形成的微小播散灶的生长,抗病毒治疗显得无能为力。这一点是与前一个研究的最主要的差别。下图是无复发生存曲线:

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下图是总体生存曲线:

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总体而言,对于HBV DNA>2000/mL的肝癌患者,有必要抗病毒治疗,无论使用拉米夫定、恩替卡韦还是本文推荐的阿德福韦酯。需要注意的是,阿德福韦酯目前不是慢性乙肝的一线治疗。

另外,本文的标题欠妥当,其实研究的药物就是阿德福韦酯,没必要在标题里面扩展成“抗病毒治疗”;这项后期补救性注册的随机对照研究,作者注册在澳大利亚-新西兰的ANZCTR网站上,显得不走寻常路,clinicaltrials.gov不支持补救性注册?

 

Full citation: Huang G, et al, Antiviral Therapy Improves Postoperative Survival in Patients With Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Controlled Trial. Ann Surg, 2014. DOI: 10.1097/SLA.0000000000000858

乙肝相关肝癌术后辅助治疗:抗病毒可以一战

J Clin Oncol Sep 3, 2013; DOI: 10.1200/JCO.2013.51.8381

这是来自于第二军医大学流行病学系和东方肝胆外科医院的联合研究,是一个单中心研究。尽管研究的主体是一个临床试验,但通讯作者来自于流行病学系,是曹广文(Guangwen Cao)教授。

手术切除是肝癌最有效的治疗手段之一,但术后复发率居高不下,算是手术治疗的主要困境之一。尽管术后的抗复发治疗有一些探索,但还没有被广泛接受的有效手段。这项研究要探索的是:对于合并乙型肝炎的肝癌患者(或称“乙肝相关肝癌”),使用核苷酸类似物(包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等)抗病毒治疗是否可以帮助减少术后复发,延长患者生存。该研究由两项研究组成,包括一个回顾性的分析和一个随机对照试验。研究对象是接受接受根治性手术的乙肝相关肝癌患者,术前HBV DNA>500/mL。回顾性研究中,作者对617名患者(治疗组和对照组分别是215和402人)进行分析,发现抗病毒治疗可以显著改善患者预后。但因为回顾性的研究中,往往病毒滴度比较高、依从性比较好的患者才倾向于接受抗病毒治疗,所以没办法解决治疗和对照组间的不均衡,故而作者在此基础上设计了随机对照试验,回顾性研究的结果在此也不再赘述。随机对照试验入组了180名患者,按照1:1的比例进行开放标签的治疗或空白对照。

中位随访40个月,治疗组生存率和无复发生存率均显著优于对照组,而且生存率的提高幅度非常大,相比较对照组,治疗组总体生存和无复发生存的HR值分别为0.26和0.48。进一步分析发现,治疗显著减少2年内的早期复发(这点与回顾性研究结果有些不同,从回顾性研究的生存曲线看,1年内的生存率改善则不明显)。因为慢性乙肝治疗指南推荐HBV DNA>10^4/mL的病人接受抗病毒治疗,于是作者根据HBV DNA水平进行分层分析,结果非常吸引人:病毒水平比较低的患者(HBV DNA<10^4/mL)同样可以从抗病毒治疗中获益,而传统观点认为,这部分病人的肝炎/肝硬化本身不能从抗病毒治疗中获益。

image ↑ HBV DNA<10^4/mL的乙肝相关肝癌患者可以从抗病毒治疗获益

另外,即使入组患者接受了随机分组,但是治疗和对照组之间还有5个因素不平衡,而且这5个因素均倾向于使治疗组获得更好的预后,故而作者做了分层分析。结果基本支持抗病毒治疗的益处。值得一提的是,HBeAg阴性的患者(通常意义的“小三阳”)同样可以获益。

因为从乙肝角度看,HBV DNA>10^4/mL的病人都推荐接受抗病毒治疗,这项研究则提供了新的证据,那就是HBV DNA介于500~10^4/mL的低病毒载量的肝癌患者,同样需要接受抗病毒治疗,即使不能抑制肝炎/肝硬化的进展,但至少可以减少肝癌复发,延长患者生存。

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移植供肝的缺血时间跟肝癌肝移植术后复发相关

对于接受肝移植的肝癌患者,供肝的热缺血和冷缺血时间增加、术中大量输血均与术后复发率增高相关,热缺血时间是术后复发的独立危险因素。

作者推测,缺血时间延长,增加了缺血再灌注损伤,从而可能促进微转移灶在移植供肝的生长,或者促进移植供肝对肿瘤细胞的黏附。

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image CIT:冷缺血时间;WIT:热缺血时间

via Nagai, et al. J Hepatol 2013

干扰素不能预防术后肝癌复发?

Ann Surg 2011 Nov 19; DOI: 10.1097/SLA.0b013e3182363ff9

尽管我们中心(J Cancer Res Clin Oncol 2006)、香港大学(Ann Surg 2007)和台湾长庚大学学者(Cancer 2004)均已经报道过干扰素α的防复发作用,即在根治性治疗(包括手术切除和局部消融治疗)后使用干扰素α可以减少肝癌的复发,多个Meta分析的结果也支持干扰素的预防复发的作用。但本文所介绍的这个来自台湾的多中心的随机对照试验却得到了不同的结论。

该研究共纳入了268名肝炎相关的肝癌患者,其中约4/5为乙肝相关肝癌,其余为丙肝相关肝癌。将患者随机分为干扰素治疗组和观察组后,干扰素α-2b组的治疗剂量是每周3次、每次500万单位肌肉注射,治疗时间持续53周。根据患者的反应调整治疗剂量。

对这些患者进行了中位时间为63.8月的随访,尽管发现在治疗结束时干扰素可以获得较好的病毒反应,即HBV DNA和HCV RNA阳性率在治疗组均较低;但遗憾的是,该试验却发现干扰素α-2b不能减少患者的复发,也不能减少患者的生存(下图)。

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再对亚组的患者进行分析,结果同样让人沮丧。不管是乙肝相关还是丙肝相关的肝癌,干扰素的辅助治疗均不能改善患者的预后。并且,干扰素的治疗还带来了白细胞、粒细胞及血小板减少以及疲乏等并发症。

这个结果显然为干扰素的预防复发治疗浇了一盆冷水,以为该临床试验中位随访时间较长,且是一个多中心的随机对照试验,具有更多的说服力。但是,尽管是一个随机对照研究,但是治疗组和对照组间还是存在一些细微的不平衡。干扰素α-2b治疗组患者的肝炎活动显著多于对照组(P=0.040),并且肿瘤的中位直径较大(3.5 cm vs 3.0 cm,P=0.158),只是不是统计学差异。遗憾的是,作者对可能影响预后的因素进行平衡后,干扰素还是没能显示出治疗作用。